Леветинол – инструкция по применению, цена, отзывы, таблетки, раствор

Эпилепсия

Форма выпуска

  • таблетки, покрытые пленочной оболочкой: двояковыпуклые, овальные, с оболочкой голубого (250 мг), желтого (500 мг) или белого (1000 мг) цвета, маркированные с одной стороны гравировкой L, а с другой в соответствии с дозировкой нанесены цифры 250, 500 или 1000; ядро на изломе белого с желтым оттенком или белого цвета [по 10 шт. в контурной ячейковой упаковке (блистере) из фольги алюминиевой и пленки поливинилхлоридной; в картонной пачке 3 или 6 блистеров];
  • раствор для приема внутрь: практически бесцветная прозрачная жидкость с характерным запахом (по 100, 125, 150 или 300 мл во флаконе из темного стекла III гидролитического класса, закрытом белой навинчивающейся крышкой с внутренней прокладкой и кольцом контроля первого вскрытия, оснащенной защитой от детей; в пачке из коробочного картона 1 флакон в комплекте с адаптером и мерным шприцем).

В каждой пачке также содержится инструкция по применению Леветинола.

В 1 таблетке, покрытой пленочной оболочкой, содержатся:

  • действующее вещество: леветирацетам – 250, 500 или 1000 мг;
  • дополнительные компоненты: повидон, кросповидон, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный;
  • пленочная оболочка: титана диоксид (Е171), спирт поливиниловый частично гидролизованный, тальк, макрогол 4000; дополнительно для 250 и 500 мг – краситель индигокармин (Е132), для 500 мг – краситель железа оксид желтый (Е172).

В 1 мл раствора содержатся:

  • действующее вещество: леветирацетам – 100 мг;
  • дополнительные компоненты: метилпарагидроксибензоат, лимонной кислоты моногидрат, пропилпарагидроксибензоат, натрия цитрата дигидрат, аммония глицирризинат, мальтитол жидкий, глицерол, ацесульфам калия, вода очищенная, ароматизатор виноградный (виноград Лидия МА/1273 или Grape Flavour 597303С).
Раствор для приема внутрь 1 мл
активное вещество:  
леветирацетам 100 мг
вспомогательные вещества: натрия цитрата дигидрат — 1,05 мг; лимонной кислоты моногидрат (в пересчете на лимонную кислоту — 0,06 мг) — 0,066 мг; метилпарагидроксибензоат — 2,7 мг; пропилпарагидроксибензоат — 0,3 мг; аммония глицирризинат — 1,5 мг; глицерол — 235,5 мг; мальтитол жидкий — 300 мг; ацесульфам калия — 4,5 мг; ароматизатор виноградный (Grape Flavour 597303С или виноград Лидия МА/1273) — 0,3 мг; вода очищенная — до 1 мл  

Раствор для приема внутрь, 100 мг/мл.

По 100, 125, 150 или 300 мл препарата во флаконе темного стекла III гидролитического класса, укупоренном белой навинчивающейся крышкой из ПЭ с уплотнительным элементом из вспененного ПЭНП с кольцом контроля первого вскрытия из ПЭ и защитой от детей, или белой навинчивающейся крышкой из полипропилена с внутренней прокладкой из полипропилена с кольцом контроля первого вскрытия из ПЭНП и защитой от детей.

На флакон наклеивают этикетку самоклеящуюся.

По 1 фл. в комплекте с мерным шприцем, адаптером помещают в пачку из картона коробочного.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Активное вещество Леветинола – леветирацетам, относится к группе производных пирролидона (S-энантиомер α-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамид) и имеет отличную от других противоэпилептических средств химическую структуру. Механизм действия леветирацетама в настоящее время до конца не исследован, однако установлено, что он отличается от механизма действия многих противоэпилептических препаратов.

В экспериментах in vitro и in vivo было продемонстрировано, что леветирацетам не приводит к изменению основных свойств клеток и нормальной нервной передачи. Согласно результатам исследований in vitro, он оказывает влияние на внутринейрональную концентрацию ионов Са2 , частично снижая их ток через каналы N-типа и ослабляя высвобождение кальция из внутринейрональных депо, изменяя внутри нейронов уровень содержания ионов Са2 .

В исследованиях in vitro выявлено также, что леветирацетам осуществляет связь со специфической зоной в ткани головного мозга. Участок связывания представлен белком 2A синаптических везикул, который предположительно вовлечен в экзоцитоз нейротрансмиттеров и процесс слияния везикул. Леветинол и его аналоги, разнятся сродством связывания с белком 2А синаптических везикул, которое взаимосвязано со степенью противоэпилептической защиты в аудиогенной модели эпилепсии у мышей. Эти факты указывают на то, что связывание активного вещества с данным белком обеспечивает реализацию противосудорожного действия Леветинола.

Активность лекарственного средства была подтверждена по отношению, как к фокальным, так и к генерализованным эпилептическим припадкам (эпилептиформный всплеск/фотопароксизмальная реакция). Противосудорожное действие леветирацетама было подтверждено на разнообразных моделях заболеваний у животных.

У взрослых пациентов с эпилепсией в качестве препарата дополнительной терапии парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой эффективность Леветинола определялась в ходе 3 слепых плацебо-контролируемых исследований. В итоге было установлено, что соотношение пациентов, у которых отмечалось за неделю уменьшение частоты парциальных припадков на 50% и более по сравнению с исходным уровнем, на фоне постоянного использования леветирацетама в суточных дозах 1000, 2000 или 3000 мг в 2 приема на протяжении 12–14 недель, было соответственно 27,7; 31,6 и 41,3%, а у лиц, получавших плацебо, данный показатель составил 12,6%.

У пациентов 4–16 лет с эпилепсией для определения эффективности леветирацетама в качестве препарата дополнительной терапии парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой проводилось двойное слепое плацебо-контролируемое исследование длительностью 14 недель, участниками которого были 198 добровольцев.

Препарат принимали в суточной дозе 60 мг/кг в 2 приема. В группе леветирацетама 44,6%, а в группе плацебо 19,6% пациентов, показали 50% и более снижения частоты парциальных припадков в неделю при сравнении с первоначальным уровнем. На протяжении 6 месяцев в период терапии у 11,4% пациентов отсутствовали припадки, и, как минимум, в течение 12 месяцев – у 7,2%.

Эффект Леветинола для дополнительного лечения парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у детей с эпилепсией от 1 месяца до 4 лет определялся в течение 5 дней в процессе исследования с привлечением 116 участников. Раствор для приема внутрь младенцы от 1 до 6 месяцев принимали в суточной дозе 20 мг/кг в 2 приема с дальнейшим титрованием дозы до 40 мг/кг, дети от 6 месяцев до 4 лет – 25 мг/кг в 2 приема с последующим повышением дозы до 50 мг/кг.

Показатель эффективности устанавливался согласно анализу у 109 детей, которым проводилась в течение не менее 24 ч видеоэлектроэнцефалография. Относительно исходного уровня снижение кратности парциальных припадков на 50% и более в неделю было зафиксировано у 43,6% пациентов группы леветирацетама и у 19,6% пациентов, получавших плацебо. В ходе долговременного лечения не имели припадков 8,6% пациентов в течение 6 месяцев, и 7,8% – в течение не менее 12 месяцев.

Эффект леветирацетама в качестве препарата монотерапии парциальных припадков с вторичной генерализацией или без нее был сопоставим с эффектом карбамазепина в форме препарата с регулируемым высвобождением. В исследование было вовлечено 576 пациентов старше 16 лет с впервые диагностированной эпилепсией с генерализованными тонико-клоническими припадками или неспровоцированными парциальными припадками.

Карбамазепин принимали в суточной дозе 400–1200 мг, леветирацетам – 1000–3000 мг, длительность применения препаратов составляла до 121 недели и зависела от клинического ответа. На протяжении 6 месяцев отсутствие припадков фиксировалось у 73% пациентов, получавших терапию леветирацетамом и у 72,8% – карбамазепином. У более 50% больных припадков небыло в течение 12 месяцев.

В ходе двойного плацебо-контролируемого исследования длительностью 16 недель эффективность леветирацетама, получаемого в суточной дозе 3000 мг в 2 приема, изучалась у пациентов старше 12 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией с различными синдромами миоклонических судорог. У большинства больных была диагностирована ювенильная миоклоническая эпилепсия.

В группе, принимавшей леветирацетам, у 58,3% пациентов и в группе плацебо у 23,3% пациентов было отмечено за неделю не менее 50% снижения миоклонических припадков. При непрерывном долговременном лечении 28,6% больных не имели судорог на протяжении 6 месяцев и более, 21% – в течение не менее 12 месяцев.

При осуществлении плацебо-контролируемого исследования, длившегося 24 недели, эффективность леветирацетама устанавливалась у ограниченного количества детей, а также подростков и взрослых, страдающих идиопатической генерализованной эпилепсией с тонико-клоническими приступами, с ювенильной миоклонической эпилепсией, ювенильной абсансной эпилепсией, детской абсансной эпилепсией или эпилепсией с генерализованными судорожными приступами при пробуждении.

Взрослые участники исследования и подростки получали препарат в суточной дозе 3000 мг, дети – 60 мг/кг в 2 приема. Снижение частоты припадков за неделю на 50% и более наблюдалось у 72,2% больных, получавших леветирацетам, и у 45,2% – в группе плацебо. Небыло припадков, по крайней мере, в течение 6 месяцев у 47,4% пациентов, и в течение 12 месяцев – у 31,5%.

Фармакокинетика

Зависимость фармакокинетических параметров Леветинола от расы, пола и времени суток не регистрировалась.

Фармакокинетический профиль препарата линейный, с низкой вариабельностью, и соизмерим у здоровых добровольцев и пациентов с эпилепсией. Изменения клиренса леветирацетама после повторного введения не отмечались. Он относится к хорошо растворимым веществам, демонстрирующим высокую проникающую способность.

После перорального приема леветирацетам достаточно быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Он почти целиком всасывается, вследствие чего в результате полной и линейной абсорбции уровень в плазме можно спрогнозировать по введенной дозе, выраженной в мг/кг. Время приема пищи и доза препарата не влияют на степень его абсорбции.

При пероральном приеме биодоступность леветирацетама приближается к 100%. Максимальная концентрация (Cmax) в плазме отмечается спустя 1,3 ч после приема средства в дозе 1000 мг. Как правило, значение Cmax составляет 31 и 43 мкг/мл после однократного и повторного (2 раза в сутки) приема леветирацетама в дозе 1000 мг, соответственно. При пероральном введении препарата 2 раза в сутки равновесное состояние отмечается спустя 2 дня.

У детей и взрослых показана высокая корреляция между содержанием леветирацетама в плазме и слюне – отношение слюна/плазма колеблется в границах 1–1,7 для таблеток и раствора через 4 ч после его приема. Для действующего вещества и его основного метаболита характерна слабая связь с белками плазмы – менее 10%, объем распределения (Vd) леветирацетама составляет примерно 0,5–0,7 л/кг.

В человеческом организме препарат метаболизируется в слабой степени. Главным путем биотрансформации (24% дозы) является процесс ферментативного гидролиза ацетамидной группы. Ферменты семейства Р450 печени не принимают участие в формировании основного метаболита (ucb L057), последний не обладает фармакологической активностью.

Также у препарата выявлены два второстепенных метаболита: первый представляет собой результат гидроксилирования пирролидонового цикла (1,6% дозы), второй образуется посредством открытия пирролидонового кольца (0,9% дозы). Другие продукты биотрансформации средства составляют только 0,6% дозы. In vivo у леветирацетама и ucb L057 оптическая изомеризация не выявлена.

Леветирацетам не вызывает ухудшение ферментативной активности гепатоцитов. Действующее вещество и его главный метаболит в условиях in vitro не угнетали изоферменты цитохрома Р450 (CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, CYP2A6 и CYP3A4), а также эффект глюкуронилтрансферазы (UGT1A6 и UGT1A1) и эпоксид-гидроксилазы.

Период полувыведения вещества из плазмы (Т1/2) у взрослых – 7±1 ч, вне зависимости от пути введения или режима дозирования; средний общий клиренс – 0,96 мл/мин/кг. Большей частью препарат элиминируется с мочой, примерно 95% от полученной дозы, из которых 93% – на протяжении 48 ч. С фекалиями выводится 0,3%. Доля общей экскреции леветирацетама и ucb L057 составляет 66 и 24% от введенной дозы, соответственно, в течение первых 48 ч.

Леветинол{amp}lt;sup

Почечный клиренс леветирацетама и его основного метаболита равен 0,6 и 4,2 мл/мин/кг соответственно, что является свидетельством экскреции леветирацетама путем клубочковой фильтрации (КФ) с дальнейшей канальцевой реабсорбцией, а также того, что первичный метаболит экскретируется также посредством активной канальцевой секреции в дополнение к КФ. Элиминация основного вещества коррелирует с клиренсом креатинина (КК).

Показания к применению

парциальные припадки с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и подростков с 16 лет с впервые диагностированной эпилепсией.

парциальные припадки с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей старше 1 мес с эпилепсией;

миоклонические судороги у взрослых и подростков старше 12 лет с ювенильной миоклонической эпилепсией;

первично генерализованные судорожные тонико-клонические припадки у взрослых и подростков старше 12 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией.

повышенная чувствительность к леветирацетаму или другим производным пирролидона, а также любым компонентам препарата;

нарушение толерантности к фруктозе;

детский возраст до 1 мес (безопасность и эффективность не установлены).

С осторожностью: пожилой возраст (старше 65 лет); заболевания печени в стадии декомпенсации; почечная недостаточность.

В защищенном от света месте, при температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Леветинол{amp}lt;sup

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Синонимы нозологических групп

Рубрика МКБ-10 Синонимы заболеваний по МКБ-10
G40 Эпилепсия Атипичные судорожные припадки
Атонические припадки
Большие припадки
Большие припадки у детей
Большие судорожные припадки
Генерализованные абсансы
Джексоновская эпилепсия
Диффузный большой судорожный припадок
Диэнцефальная эпилепсия
Корковая и бессудорожная формы эпилепсии
Первично-генерализованные припадки
Первично-генерализованный припадок
Первично-генерализованный судорожный припадок
Первично-генерализованный тонико-клонический припадок
Пикнолептический абсанс
Повторные эпилептические припадки
Припадок генерализованный
Припадок судорожный
Рефрактерная эпилепсия у детей
Сложные судорожные припадки
Смешанные припадки
Смешанные формы эпилепсии
Судорожное состояние
Судорожные припадки
Судорожные состояния
Судорожные формы эпилепсии
Эпилепсия grand mal
Эпилептические припадки
G40.0 Локализованная (фокальная) (парциальная) идиопатическая эпилепсия и эпилептические синдромы с судорожными припадками с фокальным началом Височная эпилепсия
Височные припадки
Парциальная форма эпилепсии
Парциальная эпилепсия
Парциальные судороги
Парциальный припадок
Парциальный приступ
Парциальный тонико-клонический припадок
Парциальный эпилептический припадок
Парциальный эпилептический приступ
Фокальная эпилепсия
Фокальные припадки
Фокальные приступы
Фокальный припадок
G40.1 Локализованная (фокальная) (парциальная) симптоматическая эпилепсия и эпилептические синдромы с простыми парциальными припадками Парциальная форма эпилепсии
Парциальная эпилепсия
Парциальные судороги
Парциальный припадок
Парциальный припадок с простой симптоматикой
Парциальный приступ
Парциальный приступ с локализацией очага в субдоминантном полушарии
Парциальный тонико-клонический припадок
Парциальный эпилептический припадок
Парциальный эпилептический приступ
Подкорковая локализация очага возбуждения
Припадок парциальный
G40.2 Локализованная (фокальная) (парциальная) симптоматическая эпилепсия и эпилептические синдромы с комплексными парциальными судорожными припадками Джексоновские припадки
Парциальная форма эпилепсии
Парциальная эпилепсия
Парциальные судороги
Парциальные судороги с вторичной генерализацией или без нее
Парциальный припадок
Парциальный припадок со сложной симптоматикой
Парциальный приступ
Парциальный тонико-клонический припадок
Парциальный эпилептический припадок
Парциальный эпилептический приступ
G40.3 Генерализованная идиопатическая эпилепсия и эпилептические синдромы Генерализованная форма эпилепсии
Генерализованная эпилепсия
Генерализованные и парциальные припадки
Генерализованные первичные тонико-клонические припадки
Генерализованные субмаксимальные припадки
Генерализованный приступ
Идиопатическая генерализованная эпилепсия
Полиморфный генерализованный припадок
Полиморфный припадок
Психомоторное возбуждение эпилептического характера
Эпилепсия генерализованная
G40.6 Припадки grand mal неуточненные [с малыми припадками [petit mal] или без них] Большие припадки (grand mal)
Большие приступы эпилепсии
Большие судорожные припадки во время сна
Вторично генерализованные припадки
Вторично-генерализованные тонико-клонические припадки
Вторичные генерализованные припадки
Генерализованные припадки
Генерализованные тонико-клонические припадки
Генерализованный припадок
Генерализованный эпилептический припадок
Первично-генерализованный тонико-клонический припадок
Тонико-клонические припадки
Тонико-клонические судороги
Тонико-клонические судорожные припадки
G40.8 Другие уточненные формы эпилепсии Алкогольная эпилепсия
Локальные формы эпилепсии
Миоклоническая эпилепсия
Миоклонус-эпилепсия
Ювенильная миоклоническая эпилепсия
G40.9 Эпилепсия неуточненная Абсанс
Атипичные абсансы
Бессудорожные припадки
Психомоторная эпилепсия
Рефрактерная эпилепсия у детей
Эпилепсия
Эпилептиформные судороги
Эпилептиформный синдром
Эпилептический синдром

В качестве препарата монотерапии Леветинол рекомендован для лечения парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у подростков с 16 лет и взрослых, с впервые диагностированной эпилепсией.

В качестве средства дополнительной терапии Леветинол назначают при лечении следующих состояний:

  • миоклонические судороги у подростков старше 12 лет и взрослых с ювенильной миоклонической эпилепсией;
  • первично генерализованные судорожные тонико-клонические припадки у подростков после 12 лет и взрослых с идиопатической генерализованной эпилепсией;
  • парциальные судороги с вторичной генерализацией или без нее у детей (старше 1 месяца – для раствора, старше 6 лет – для таблеток) и взрослых с эпилепсией.

Абсолютные:

  • нарушение толерантности к фруктозе (раствор, поскольку в его состав входит мальтитол);
  • возраст до 1 месяца (раствор);
  • возраст до 6 лет (таблетки Леветинол по причине невозможности правильного подбора дозы);
  • гиперчувствительность к леветирацетаму или другим производным пирролидона, или к любому из вспомогательных веществ в составе лекарственного средства.

Относительные (Леветинол рекомендуется принимать с осторожностью): болезни печени в стадии декомпенсации, почечная недостаточность, пожилой возраст (старше 65 лет).

Леветинол, инструкция по применению: способ и дозировка

Все формы выпуска препарата Леветинол предназначены для перорального приема. Прием пищи не влияет на эффективность лекарственного средства. Таблетки следует запивать достаточным количеством жидкости. Суточную дозу требуется разделять на 2 приема в равных частях.

Монотерапия

При осуществлении монотерапии пациентам старше 16 лет рекомендуется начинать лечение с приема суточной дозы Леветинола 500 мг – 2 раза по 250 мг. Спустя 2 недели после начала курса дозу можно повысить до 1000 мг – 2 раза по 500 мг.

Максимально допустимая суточная доза не должна превышать 3000 мг, разделенные на 2 приема.

Подросткам, старше 12 лет, и взрослым с весом тела более 50 кг следует начинать курс лечения с суточной дозы 1000 мг, разделенной на 2 приема. С учетом переносимости Леветинола и клинической реакции ее можно увеличить до максимально допустимой – 3000 мг, используемой в 2 приема. Корректировку дозы, с шагом в 500 мг 2 раза в сутки, можно проводить каждые 2–4 недели.

Детям в возрасте от 6 месяцев до 6 лет (для раствора), а также детям и подросткам с 6 до 17 лет (для обеих лекарственных форм), с весом тела менее 50 кг рекомендуется начинать лечение с суточной дозы 20 мг/кг, разделенной на 2 приема. Изменение дозы на 20 мг/кг в 2 приема, можно осуществлять каждые 2 недели до достижения суточной дозы 60 мг/кг (2 раза по 30 мг/кг). В случае непереносимости рекомендуемой дозы возможно ее уменьшение. Необходимо использовать минимальную эффективную дозу.

Леветинол следует принимать с учетом возраста, веса тела и нужной терапевтической дозы, в наиболее подходящей дозировке и лекарственной форме.

Из-за отсутствия необходимой дозировки таблетки Леветинол не назначают детям с весом тела менее 25 кг, при необходимости приема в дозе менее 250 мг, а также при наличии трудностей с проглатыванием данной формы препарата. Лечение в подобных случаях рекомендуется начинать с раствора.

Рекомендуемые разовые дозы раствора Леветинол (начальная доза 10 мг/кг; максимальная доза 30 мг/кг) у детей в возрасте от 6 месяцев и подростков, в зависимости от веса тела при кратности приема 2 раза в сутки:

  • 6 кг: 60 мг (0,6 мл); 180 мг (1,8 мл);
  • 10 кг: 100 мг (1 мл); 300 мг (3 мл);
  • 15 кг: 150 мг (1,5 мл); 450 мг (4,5 мл);
  • 20 кг: 200 мг (2 мл); 600 мг (6 мл);
  • 25 кг: 250 мг/750 мг.

Детям и подросткам с весом тела более 50 кг рекомендовано принимать препарат в дозах таких же, как и у взрослых.

У детей в возрасте от 1 до 6 месяцев начальная доза раствора Леветинол составляет 7 мг/кг 2 раза в сутки. В дальнейшем в зависимости от терапевтического эффекта и переносимости препарата возможно ее повышение до 21 мг/кг 2 раза в сутки. Изменение не должно быть выше ±7 мг/кг 2 раза в сутки каждые 2 недели, при этом следует принимать минимальную эффективную дозу.

Рекомендуемые разовые дозы раствора для приема внутрь [начальная (7 мг/кг)/максимальная (21 мг/кг)] у педиатрических пациентов в возрасте от 1 до 6 месяцев, в зависимости от веса тела, при кратности приема 2 раза в сутки:

  • 4 кг: 28 мг (0,3 мл)/84 мг (0,85 мл);
  • 5 кг: 35 мг (0,35 мл)/105 мг (1,05 мл);
  • 7 кг: 49 мг (0,5 мл)/147 мг (1,5 мл).

Дозирование раствора производят при помощи мерных шприцев, которые прилагаются к препарату. В комплект поставки Леветинола входят шприцы следующей номинальной вместимости:

  1. 1,5 мл с ценой деления 0,05 мл (5 мг) для детей от 1 до 6 месяцев.
  2. 3 мл с ценой деления 0,1 мл (10 мг) для детей от 6 месяцев до 4 лет.
  3. 10 мл с ценой деления 0,25 мл (25 мг) для детей старше 4 лет.

Отмеренную дозу раствора следует развести в детской бутылочке или стакане воды.

Для дозирования раствора при помощи мерного шприца следует:

  1. Вскрыть флакон, нажав на колпачок и повернув его против часовой стрелки.
  2. Вставить в горлышко флакона адаптер шприца, удостовериться в надежной фиксации и поместить шприц в адаптер.
  3. Перевернув флакон вверх дном, и потянув поршень шприца вниз, наполнить его небольшим объемом раствора, а после этого для удаления пузырьков воздуха переместить поршень вверх.
  4. Потянуть поршень вниз до деления, которое соответствует количеству миллилитров препарата, рекомендованной врачом дозы, и заполнить шприц раствором.
  5. Удерживая флакон вертикально, горлышком вверх, извлечь шприц из адаптера.
  6. Надавив до упора на поршень, ввести в стакан с водой или детскую бутылочку раствор, набранный в шприц.
  7. Принять в полном объеме приготовленный раствор.
  8. После промыть шприц водой и закрыть флакон крышкой.

КК (мл/мин) = [140 – возраст (годы)] × вес тела (кг) ÷ 72 × уровень сывороточного креатинина (мг/дл)

Для женщин полученное значение следует умножить на коэффициент 0,85.

КК (мл/мин/1,73 м²) = КК (мл/мин) ÷ ППТ (м²) × 1,73

Коррекция дозы Леветинола для взрослых в зависимости от степени нарушения деятельности почек и КК мл/мин/1,73 м² (указана разовая доза при кратности приема 2 раза в сутки):

  • норма (К {amp}gt; 80): 500–1500 мг;
  • легкая (КК = 50–79): 500–1500 мг (раствор), 500–1000 мг (таблетки);
  • умеренная (КК = 30–49): 250–750 мг;
  • тяжелая (КК {amp}lt; 30): 250–500 мг;
  • терминальная стадия (пациенты, находящиеся на диализе*): 500–1000 мг** (1 раз в сутки).

* в первый день терапии рекомендовано введение насыщающей дозы 750 мг.

** после завершения сеанса диализа рекомендован прием дополнительной дозы 250–500 мг.

Изменение дозы Леветинола детям с почечной недостаточностью требуется осуществлять с учетом степени тяжести нарушения функции почек.

КК (мл/мин/1,73 м²) = рост (см) × ks ÷ уровень креатинина в сыворотке (мг/дл)

Где ks – константа, зависящая от пола и возраста ребенка, составляет: для детей обоих полов в возрасте до 1 года = 0,45; для детей младше 13 лет и девочек подростков = 0,55; для мальчиков подростков = 0,7.

Коррекция дозы Леветинола у детей и подростков с весом тела менее 50 кг при наличии нарушений функции почек, с учетом степени тяжести заболевания и КК (мл/мин/1,73 м²) при кратности приема 2 раза в сутки (в возрасте от 1 до 6 месяцев; в возрасте от 6 месяцев и старше):

  • КК {amp}gt; 80 (нормальная функция почек): 7–21 мг/кг (0,07–0,21 мл/кг); 10–30 мг/кг (0,1–0,3 мл/кг);
  • КК = 50–79 (легкая почечная недостаточность): 7–14 мг/кг (0,07–0,14 мл/кг); 10–20 мг/кг (0,1–0,2 мл/кг);
  • КК = 30–49 (умеренная почечная недостаточность): 3,5–10,5 мг/кг (0,035–0,105 мл/кг); 5–15 мг/кг (0,05–0,15 мл/кг);
  • КК {amp}lt; 30 (тяжелая почечная недостаточность): 3,5–7 мг/кг (0,035–0,07 мл/кг); 5–10 мг/кг (0,05–0,1 мл/кг);
  • пациенты на диализе (терминальная стадия почечной недостаточности): 7–14 мг/кг (0,07–0,14 мл/кг) 1 раз в сутки a, c; 10–20 мг/кг (0,1–0,2 мл/кг) 1 раз в сутки b, d.

a в первый день терапии рекомендовано использование нагрузочной дозы 10,5 мг/кг (0,105 мл/кг).

b в первый день курса рекомендовано использование нагрузочной дозы 15 мг/кг (0,15 мл/кг).

Леветинол – инструкция по применению, цена, отзывы, таблетки, раствор

c после диализа рекомендовано введение поддерживающей дозы 3,5–7 мг/кг (0,035–0,07 мл/кг).

d после диализа рекомендовано введение поддерживающей дозы 5–10 мг/кг (0,05–0,1 мл/кг).

К симптомам передозировки Леветинола могут относиться агрессия, ажитация, сонливость, угнетение дыхания, угнетение сознания, кома.

В остром периоде интоксикации назначают индукцию рвоты и/или промывание желудка с дальнейшим приемом активированного угля. Специфический антидот для леветирацетама отсутствует. В случае необходимости в условиях стационара проводят симптоматическое лечение, включая использование гемодиализа. Эффективность последнего для действующего вещества составляет 60%, а для его основного метаболита – 74%.

Цена на Леветинол может составлять:

  • таблетки, покрытые пленочной оболочкой: дозировка 250 мг – 450–550 руб., 500 мг – 900–100 руб., 1000 мг – 2200–2400 руб., за упаковку, содержащую 30 шт.;
  • раствор для приема внутрь: 2500–2600 руб. за флакон, объемом 300 мл.

Внутрь, независимо от приема пищи. Суточную дозу препарата делят на 2 приема в одинаковой дозе.

Монотерапия

Взрослые и подростки с 16 лет

Лечение следует начинать с суточной дозы 500 мг, разделенной на 2 приема (по 250 мг 2 раза в сутки). Через 2 нед доза может быть увеличена до начальной терапевтической — 1000 мг (по 500 мг 2 раза в сутки).

Максимальная суточная доза составляет 3000 мг (по 1500 мг 2 раза в сутки).

Взрослые с 18 лет и подростки (от 12 до 17 лет) с массой тела более 50 кг

Лечение следует начинать с суточной дозы 1000 мг, разделенной на 2 приема (по 500 мг 2 раза в сутки). В зависимости от клинической реакции и переносимости препарата, суточная доза может быть увеличена до максимальной — 3000 мг (по 1500 мг 2 раза в сутки). Изменение дозы на 500 мг 2 раза в сутки может осуществляться каждые 2–4 нед.

Дети от 6 до 23 мес, от 2 до 11 лет и подростки от 12 до 17 лет с массой тела менее 50 кг

Лечение следует начинать с дозы 20 мг/кг, разделенной на 2 приема (по 10 мг/кг 2 раза в сутки). В зависимости от клинической реакции и переносимости препарата, суточная доза может быть увеличена до 30 мг/кг 2 раза в сутки. Изменение дозы на 20 мг/кг (по 10 мг/кг 2 раза в сутки) может осуществляться каждые 2 нед. Следует применять минимальную эффективную дозу.

Таблица 1

Рекомендуемые дозировки у детей (от 6 мес) и подростков

Масса тела, кг Начальная доза 10 мг/кг, 2 раза в сутки Максимальная доза 30 мг/кг, 2 раза в сутки
6a 60 мг (0,6 мл) 180 мг (1,8 мл)
10a 100 мг (1 мл) 300 мг (3 мл)
15a 150 мг (1,5 мл) 450 мг (4,5 мл)
20a 200 мг (2 мл) 600 мг (6 мл)
25a 250 мг 750 мг
От 50b 500 мг 1500 мг

a У детей с массой тела 25 кг или менее предпочтительно начинать лечение с раствора препарата Леветинол® 100 мг/мл внутрь.

b Дозировка для детей и подростков с массой тела более 50 кг такая же, как и у взрослых.

Дети от 1 до 6 мес

Начальная лечебная доза равна 7 мг/кг 2 раза в сутки.

В зависимости от клинической эффективности и переносимости, доза может быть увеличена до 21 мг/кг 2 раза в сутки. Изменение дозы не должно превышать ±7 мг/кг 2 раза в сутки каждые 2 нед. Следует назначать минимальную эффективную дозу.

Побочные действия

Представленный ниже профиль нежелательных явлений основан на анализе результатов плацебо-контролируемых исследований, а также опыте постмаркетингового применения леветирацетама.

Самые частые нежелательные реакции были назофарингит, сонливость, головная боль, утомляемость и головокружение.

Профиль безопасности леветирацетама в целом сходен для различных возрастных групп взрослых и детей.

Нежелательные реакции перечислены ниже по системам и органам и частоте возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, {amp}lt;1/10); нечасто (≥1/1 000, {amp}lt;1/100); редко (≥1/10 000, {amp}lt;1/1 000) и очень редко ({amp}lt;1/10 000).

Инфекции и инвазии: очень часто — назофарингит; редко — инфекции.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — тромбоцитопения, лейкопения; редко — панцитопения, агранулоцитоз, нейтропения.

Со стороны иммунной системы: редко — лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром).

Со стороны обмена веществ: часто — анорексия; нечасто — увеличение массы тела, снижение массы тела.

Психические расстройства: часто — депрессия, враждебность/агрессивность, тревога, бессонница, нервозность, раздражительность; нечасто — попытки суицида, суицидальные намерения, психотические расстройства, поведенческие расстройства, галлюцинации, гневливость, спутанность сознания, эмоциональная лабильность, переменчивость настроения, возбуждение, панические атаки; редко — суицид, расстройство личности, нарушение мышления.

Со стороны нервной системы: очень часто — сонливость, головная боль; часто — судороги, нарушения равновесия, головокружение, летаргия, тремор; нечасто — амнезия, ухудшение памяти, нарушение координации/атаксия, парестезии, снижение концентрации внимания; редко — хореоатетоз, дискинезия, гиперкинезия.

Со стороны органа зрения: нечасто — диплопия, нечеткость зрения.

Со стороны органа слуха: часто — вертиго.

Со стороны дыхательной системы: часто — кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто — боль в животе, диарея, диспепсия, рвота, тошнота; редко — панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто — изменение функциональных проб печени; редко — печеночная недостаточность, гепатит.

Со стороны кожных покровов: часто — сыпь; нечасто — алопеция, экзема, зуд; редко — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто — мышечная слабость, миалгия.

Общие расстройства: часто — астения/усталость.

Травмы, осложнения процедур: нечасто — случайные повреждения.

Риск анорексии выше при одновременном применении леветирацетама и топирамата.

В ряде случаев наблюдалось восстановление волосяного покрова после отмены леветирацетама.

В некоторых случаях панцитопении регистрировалось угнетение костного мозга.

Профиль безопасности у детей в плацебо-контролируемых клинических исследованиях был сопоставим с профилем безопасности леветирацетама у взрослых. У детей и подростков в возрасте от 4 до 16 лет чаще регистрировались следующие нежелательные реакции: рвота (очень часто, 11,2%), возбуждение (часто, 3,4%), переменчивость настроения (часто, 2,1%), эмоциональная лабильность (часто, 1,7%), агрессивность (часто, 8,2%), поведенческие расстройства (часто, 5,6%) и летаргия (часто, 3,9%).

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, целью которого было показать, что препарат по безопасности не уступает плацебо, оценивались когнитивные и нейропсихологические эффекты препарата Леветинол® у детей от 4 до 16 лет с парциальными приступами. По результатам исследования было сделано заключение, что Леветинол® не отличался от плацебо (не уступал ему) в отношении изменений суммы баллов по разделам «Внимание и Память» и «Комбинированный Скрининг Памяти» шкалы Лейтер-Р (Leiter-R) у пациентов, прошедших исследование в соответствии с протоколом, по сравнению с исходным визитом.

В результате анализа поведенческого и эмоционального статуса при помощи прошедшего валидацию инструмента — опросника Аченбаха (Achenbach) — было выявлено агрессивное поведение в группе пациентов, принимающих препарат Леветинол®. Однако пациенты, принимавшие препарат Леветинол® в ходе долгосрочного наблюдения в открытой фазе исследования, не демонстрировали ухудшения поведенческого и эмоционального статуса, в частности, показатели агрессивного поведения не ухудшались по сравнению с исходным уровнем.

Нижеуказанный профиль побочных эффектов базируется на анализе результатов проводимых плацебо-контролируемых исследований, а также опыте пострегистрационного использования Леветинола. К самым частым нежелательным явлениям относились сонливость, головокружение, утомляемость, головная боль и назофарингит. Согласно результатам проведенных клинических исследований, у детей профиль безопасности леветирацетама был сопоставим с таковым у взрослых.

Нежелательные реакции по системам и органам (частота возникновения: очень часто – не менее 0,1; часто – от 0,01 до 0,1; нечасто – от 0,001 до 0,01; редко – от 0,0001 до 0,001; крайне редко – менее 0,00001):

  • обмен веществ: часто – анорексия (угроза развития усугубляется при комбинации леветирацетама и топирамата); нечасто – увеличение/снижение веса тела; редко – гипонатриемия;
  • кровь и лимфатическая система: нечасто – лейкопения, тромбоцитопения; редко – нейтропения, панцитопения (при панцитопении иногда фиксировалось угнетение костного мозга), агранулоцитоз;
  • инфекционные и паразитарные поражения: очень часто – назофарингит; редко – инфекции;
  • иммунная система: редко – лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром);
  • орган слуха и лабиринтные нарушения: часто – вертиго;
  • орган зрения: нечасто – нечеткость зрения, диплопия;
  • нервная система: очень часто – головная боль, сонливость; часто – головокружение, нарушение равновесия, тремор, летаргия, судороги; нечасто – ухудшение памяти, амнезия, ослабление концентрации внимания, парестезии, нарушение координации/атаксия; редко – дискинезия, хореоатетоз, гиперкинезия;
  • психические расстройства: часто – нервозность, бессонница, раздражительность, тревога, враждебность/агрессивность, депрессия; нечасто – возбуждение, переменчивость настроения, эмоциональная лабильность, панические атаки, спутанность сознания, гневливость, галлюцинации, поведенческие расстройства, психотические расстройства, суицидальные намерения, попытки суицида; редко – нарушение мышления, расстройство личности, суицид;
  • ЖКТ: часто – рвота, тошнота, боль в животе, диспепсия, диарея; редко – панкреатит;
  • дыхательная система, органы грудной клетки и средостения: часто – кашель;
  • печень и желчевыводящие пути: нечасто – изменение функциональных проб печени; редко – гепатит, печеночная недостаточность;
  • кожа и подкожные ткани: часто – сыпь; нечасто – зуд, экзема, алопеция (во многих случаях после отмены Леветинола отмечалось восстановление волосяного покрова); редко – многоформная эритема, синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз;
  • почки и мочевыводящие пути: редко – острая почечная недостаточность;
  • общие расстройства: часто – усталость, астения;
  • скелетно-мышечная система и соединительная ткань: нечасто – слабость мышц, миалгия; редко – возрастание содержания креатинфосфокиназы (КФК) в крови, рабдомиолиз;
  • травмы, осложнения манипуляций: нечасто – случайные повреждения.

Установлено, что возрастание уровня КФК в крови и распространенность рабдомиолиза значительно выше у японцев, при сравнении с представителями других национальностей.

У детей и подростков 4–16 лет чаще всего фиксировались следующие нежелательные эффекты: очень часто – рвота (11,2%), часто – эмоциональная лабильность (1,7%), переменчивость настроения (2,1%), возбуждение (3,4%), летаргия (3,9%), поведенческие расстройства (5,6%), агрессивность (8,2%). У детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет чаще наблюдались такие побочные реакции как раздражительность (11,7%) и нарушение координации (3,3%).

После проведения анализа поведенческого и эмоционального статуса, с помощью опросника Ахенбаха (Achenbach) в группе пациентов, получавших Леветинол, было обнаружено агрессивное поведение. Вместе с тем у больных, использовавших препарат в процессе долгосрочного наблюдения, не фиксировалось усугубление нарушений в эмоционально-поведенческом статусе, например, не отмечалось ухудшения показателей агрессивного поведения при сравнении с первоначальным уровнем.

Особые указания

Если требуется прекратить прием препарата, то отмену лечения рекомендуется осуществлять постепенно (у взрослых и подростков более 50 кг), уменьшая разовую дозу на 500 мг каждые 2–4 нед. У детей снижение дозы не должно превышать 10 мг/кг 2 раза в сутки каждые 2 нед; у детей менее 6 мес уменьшение дозы не должно превышать 7 мг/кг 2 раза в день каждые 2 нед.

Сопутствующие противоэпилептические лекарственные препараты (в период перевода пациентов на прием леветирацетама) желательно отменять постепенно.

Имеющиеся сведения о применении препарата у детей не свидетельствуют о каком-либо его отрицательном влиянии на развитие и половое созревание. Однако отдаленные последствия лечения на способность детей к обучению, их интеллектуальное развитие, рост, функции эндокринных желез, половое развитие и фертильность остаются неизвестными.

Пациентам с заболеваниями почек и декомпенсированными заболеваниями печени рекомендуется исследование функции почек перед началом лечения. При нарушении функции почек может потребоваться коррекция дозы.

В связи с имеющимися сообщениями о случаях суицида, суицидальных намерений и попыток суицида при лечении леветирацетамом следует предупреждать пациентов о необходимости немедленно сообщать лечащему врачу о появлении любых симптомов депрессии или суицидальных намерений.

Раствор для приема внутрь содержит мальтитол, поэтому пациентам с нарушением толерантности к фруктозе прием препарата Леветинол® в соответствующей лекарственной форме противопоказан.

Раствор для приема внутрь также содержит метилпарагидроксибензоат и пропилпарагидроксибензоат, которые могут являться причиной аллергических реакций (возможно отсроченного действия).

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Влияние препарата Леветинол® на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами специально не изучалось. Тем не менее, в силу различной индивидуальной чувствительности к препарату со стороны ЦНС в период лечения (у некоторых пациентов может наблюдаться сонливость) необходимо воздержаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Если требуется завершить терапию, Леветинол следует отменять постепенно, снижая каждые 2–4 недели у подростков и взрослых с весом более 50 кг разовую дозу на 500 мг. У детей старше 6 месяцев уменьшение разовой дозы каждые 2 недели не должно быть более 10 мг/кг, у младенцев до 6 месяцев – более 7 мг/кг, при условии приема препарата 2 раза в сутки.

Во время перевода на лечение Леветинолом сопутствующие противоэпилептические средства целесообразно отменять постепенно.

На фоне использования леветирацетама зафиксированы случаи снижения числа форменных элементов крови – тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, агранулоцитоз, панцитопения. Проведение анализа крови с установлением количества форменных элементов рекомендовано больным, у которых наблюдалось появление гипертермии, сильной слабости, рецидивирующих инфекций или нарушения свертывания крови.

У больных, получающих лечение противоэпилептическими средствами (в т. ч. леветирацетамом), наблюдались такие нежелательные эффекты как суицидальные мысли и поведение, суицидальные попытки, суицид. Анализ исследований применения данных препаратов продемонстрировал небольшое усугубление риска появления суицидальных мыслей и попыток, механизм данного явления неизвестен.

Вследствие вышеуказанного в период приема Леветинола требуется тщательно контролировать состояние больных с симптомами депрессии и/или наличием суицидальных мыслей и намерений, и обеспечить им при необходимости проведение соответствующего лечения. Врача, наблюдающего пациентов, необходимо информировать о развитии любых признаков депрессии или суицидальных наклонностей.

Раствор для приема внутрь включает в состав пропилпарагидроксибензоат и метилпарагидроксибензоат, которые могут спровоцировать аллергические реакции, в т. ч. отсроченного действия.

Влияние Леветинола на способность управлять сложной и потенциально опасной техникой, в т. ч. водить автомобиль, не изучалось. Однако вследствие индивидуальной чувствительности к лекарственному средству со стороны центральной нервной системы (включая возможное развитие сонливости) во время терапии необходимо отказаться от видов деятельность, требующих усиленной концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций.

Применение при беременности и кормлении грудью

Данных, свидетельствующих о значительном усугублении риска тяжелых врожденных пороков развития при назначении леветирацетама в I триместре беременности в режиме монотерапии, не имеется. Вместе с тем тератогенная угроза не может быть полностью исключена. Лечение несколькими противоэпилептическими препаратами вызывает более высокий риск возникновения врожденных пороков развития плода, при сравнении с монотерапией, поэтому последняя у беременных является более целесообразной.

Строго контролируемых и адекватных клинических исследований по безопасности использования Леветинола в период беременности не осуществлялось, вследствие этого у беременных и женщин с сохраненной репродуктивной функцией проводить терапию препаратом не следует, кроме случаев клинической необходимости.

Происходящие во время беременности физиологические изменения могут способствовать снижению плазменного уровня леветирацетама. В наибольшей степени данное снижение проявляется на протяжении III триместра (до 60% от базового содержания, наблюдавшегося до беременности).

Прием Леветинола беременными должен быть под тщательным контролем. Интервалы в проведении противосудорожного лечения могут вызвать ухудшение течения заболевания, и тем самым нанести вред здоровью женщины и плода.

Леветирацетам экскретируется с материнским молоком, в результате этого кормление грудью во время лечения препаратом не рекомендуется. Тем не менее если прием Леветинола необходим в период лактации, следует тщательно соотнести предполагаемую пользу и возможную угрозу лечения с важностью кормления грудью.

Влияние леветирацетама на фертильность в исследованиях на животных не выявлено, возможный риск для человека неизвестен.

В постмаркетинговых данных, полученных из нескольких проспективных регистров беременностей, зафиксировано более 100 случаев назначения монотерапии леветирацетамом в I триместре беременности.

В целом, эти данные не свидетельствуют о существенном повышении риска серьезных врожденных пороков развития, хотя тератогенный риск не может быть полностью исключен. Терапия несколькими противоэпилептическими средствами связана с более высоким риском возникновения врожденных пороков развития, чем монотерапия, вследствие чего монотерапия у беременных женщин является более целесообразной.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований по безопасности применения леветирацетама у беременных не проводилось, поэтому препарат не следует применять во время беременности и женщинам с сохраненной детородной функцией, за исключением случаев клинической необходимости.

Физиологические изменения в организме женщины во время беременности могут влиять на концентрацию в плазме леветирацетама, как и других противоэпилептических препаратов. Во время беременности отмечено снижение концентрации леветирацетама в плазме. Это снижение более выражено в III триместре (до 60% от базовой концентрации в течение III триместра).

Лечение леветирацетамом беременных следует проводить под особым контролем.

Перерывы в проведении противоэпилептической терапии могут привести к ухудшению течения заболевания, что может нанести вред здоровью как матери, так и плода.

Для осуществления мониторинга последствий применения леветирацетама у беременных женщин врачам рекомендуется регистрировать данные этих пациенток в Европейском и Международном Регистре по противоэпилептическим препаратам (EURAP).

Леветирацетам выделяется с грудным молоком, поэтому грудное вскармливание при лечении препаратом не рекомендуется. Однако если лечение леветирацетамом необходимо в период кормления, соотношение риск/польза лечения должно быть тщательно взвешено относительно важности кормления.

В исследованиях на животных не обнаружено влияние на фертильность. Клинические данные влияния на фертильность отсутствуют, потенциальный риск для человека неизвестен.

Применение в детском возрасте

Детям до 6 лет рекомендуется использовать Леветинол в форме раствора для приема внутрь.

Согласно имеющимся на данный момент сведениям об использовании Леветинола у детей, леветирацетам не оказывает отрицательного влияния на рост и половое созревание. Вместе с тем отдаленные последствия терапии на интеллектуальное развитие, функции эндокринных желез, рост, половое развитие способность детей к обучению неизвестны.

У пожилых пациентов Т1/2 возрастает на 40% и может составлять 10–11 ч, что обусловлено нарушением деятельности почек у лиц данной возрастной категории.

Больным 65 лет и старше дозу Леветинола следует корректировать в соответствии со значением КК.

При нарушениях функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью требуется корректировать поддерживающую дозу с учетом КК, поскольку с последним коррелирует элиминация основного вещества и его первичного метаболита. При наличии терминальной почечной недостаточности у взрослых пациентов Т1/2 препарата равен 25 ч в интервалах между сеансами гемодиализа и 3,1 ч во время самой процедуры. На протяжении 4-часового сеанса гемодиализа экскретируется приблизительно 51% леветирацетама.

У больных, страдающих почечной недостаточностью, степень снижения КК может не в полном объеме отражать степень тяжести нарушения деятельности почек. В подобных случаях при КК ниже 60 мл/мин/1,73 м² следует уменьшить суточную дозу на 50%.

До начала курса лечения препаратом пациентам с поражениями почек рекомендуется исследовать их функцию, при выявленных нарушениях может быть необходима коррекция дозы.

В крайне редких случаях терапия Леветинолом сопровождалась острым поражением почек, наблюдающимся от нескольких дней до нескольких месяцев.

При наличии нарушений функции печени легкой и средней степеней тяжести отмечается незначительное изменение клиренса леветирацетама. У преобладающего числа пациентов с тяжелым нарушением печеночной функции на фоне сопутствующего почечной недостаточности клиренс активного вещества снижается более чем на 50%.

До начала лечения больным с декомпенсированными заболеваниями печени рекомендуется провести исследование функции почек. При обнаруженных нарушениях деятельности почек может потребоваться изменение дозы Леветинола.

Пациентам с функциональными нарушениями печени легкой и средней степеней тяжести не требуется коррекция режима дозирования.

Описание лекарственной формы

  • другие противоэпилептические лекарственные средства (вальпроевая кислота, карбамазепин, фенитоин, ламотриджин, фенобарбитал, габапентин, примидон, топирамат): не установлено влияние леветирацетама на плазменное содержание этих средств, а также их воздействие на фармакокинетику леветирацетама; согласно ретроспективному анализу фармакокинетических взаимодействий у пациентов 4–17 лет с эпилепсией, пероральное использование Леветинола в качестве дополнительной терапии не влияло на равновесную концентрацию в сыворотке вводимых одновременно вальпроата и карбамазепина, однако, у детей, принимающих фермент-индуцирующие противоэпилептические препараты, клиренс леветирацетама был на 20% выше, по сравнению с детьми, не получающими их; изменения дозы не требуется;
  • метотрексат: фиксировалось снижение его клиренса, вызывающее повышение содержания в крови до возможных токсических уровней или продление времени поддержания таких концентраций; требуется контролировать плазменное содержание леветирацетама и метотрексата в крови;
  • пробенецид (блокатор канальцевой секреции в почках) 4 раза в сутки по 500 мг: наблюдалось подавление почечного клиренса основного метаболита леветирацетама – ucb L057, но не самого действующего вещества; уровень содержания ucb L057 остается низким, предполагается, что другие вещества, элиминация которых происходит путем активной канальцевой секреции, также способны уменьшать почечный клиренс ucb L057; воздействие леветирацетама на пробенецид не исследовалось;
  • сульфонамиды, нестероидные противовоспалительные препараты: не установлено влияние леветирацетама на эти средства;
  • дигоксин и варфарин: не фиксировалось изменение протромбинового времени – при комбинации с леветирацетамом в суточной дозе 2000 мг, фармакокинетика последнего и данных веществ оставалась неизменной;
  • антациды: не имеется данных, свидетельствующих о влиянии этих препаратов на абсорбцию леветирацетама;
  • пероральные контрацептивы (этинилэстрадиол и левоноргестрел): не отмечалось влияние леветирацетама, используемого в дозе 1000 мг в сутки, на фармакокинетику этих средств; гормональный статус (уровень прогестерона и лютеинизирующего гормона) не подвергался изменениям; фармакокинетика леветирацетама также не менялась;
  • этанол: не имеется информации о взаимодействии леветирацетама с этиловым спиртом;
  • пища: не отмечается изменение полноты абсорбции леветирацетама, но несколько снижается ее скорость.

Прозрачный практически бесцветный раствор с характерным запахом.

Леветирацетам не влияет на концентрацию в плазме противоэпилептических препаратов (фенитоин, карбамезепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, ламотриджин, габапентин, топирамат и примидон), и эти противоэпилептические препараты не влияют на концентрацию леветирацетама.

Клиренс леветирацетама был на 22% выше у детей, принимающих противосудорожные средства — индукторы микросомальных ферментов печени, по сравнению с детьми, не принимающими их.

Снижение почечной секреции первичного метаболита наблюдалось при приеме пробенецида в дозе 500 мг 4 раза в день. Эффект леветирацетама при одновременном приеме с пробенецидом не изучался, также он неизвестен при приеме с такими препаратами как НПВС, сульфаниламиды и метотрексат.

Леветирацетам в суточной дозе 1000 мг не изменяет фармакокинетику пероральных противозачаточных средств (этинилэстрадиол и левоноргестрел).

Леветирацетам в суточной дозе 2000 мг не изменяет фармакокинетику дигоксина и варфарина.

Дигоксин, пероральные противозачаточные средства и варфарин не влияют на фармакокинетику леветирацетама.

Нет данных о влиянии антацидов на абсорбцию леветирацетама.

Полнота всасывания леветирацетама не изменяется под воздействием пищи, при этом скорость всасывания несколько снижается.

Данных по взаимодействию леветирацетама с алкоголем нет.

Фармакологическая группа

Рубрика МКБ-10 Синонимы заболеваний по МКБ-10
G40 Эпилепсия Атипичные судорожные припадки
Атонические припадки
Большие припадки
Большие припадки у детей
Большие судорожные припадки
Генерализованные абсансы
Джексоновская эпилепсия
Диффузный большой судорожный припадок
Диэнцефальная эпилепсия
Корковая и бессудорожная формы эпилепсии
Первично-генерализованные припадки
Первично-генерализованный припадок
Первично-генерализованный судорожный припадок
Первично-генерализованный тонико-клонический припадок
Пикнолептический абсанс
Повторные эпилептические припадки
Припадок генерализованный
Припадок судорожный
Рефрактерная эпилепсия у детей
Сложные судорожные припадки
Смешанные припадки
Смешанные формы эпилепсии
Судорожное состояние
Судорожные припадки
Судорожные состояния
Судорожные формы эпилепсии
Эпилепсия grand mal
Эпилептические припадки
G40.0 Локализованная (фокальная) (парциальная) идиопатическая эпилепсия и эпилептические синдромы с судорожными припадками с фокальным началом Височная эпилепсия
Височные припадки
Парциальная форма эпилепсии
Парциальная эпилепсия
Парциальные судороги
Парциальный припадок
Парциальный приступ
Парциальный тонико-клонический припадок
Парциальный эпилептический припадок
Парциальный эпилептический приступ
Фокальная эпилепсия
Фокальные припадки
Фокальные приступы
Фокальный припадок
G40.1 Локализованная (фокальная) (парциальная) симптоматическая эпилепсия и эпилептические синдромы с простыми парциальными припадками Парциальная форма эпилепсии
Парциальная эпилепсия
Парциальные судороги
Парциальный припадок
Парциальный припадок с простой симптоматикой
Парциальный приступ
Парциальный приступ с локализацией очага в субдоминантном полушарии
Парциальный тонико-клонический припадок
Парциальный эпилептический припадок
Парциальный эпилептический приступ
Подкорковая локализация очага возбуждения
Припадок парциальный
G40.2 Локализованная (фокальная) (парциальная) симптоматическая эпилепсия и эпилептические синдромы с комплексными парциальными судорожными припадками Джексоновские припадки
Парциальная форма эпилепсии
Парциальная эпилепсия
Парциальные судороги
Парциальные судороги с вторичной генерализацией или без нее
Парциальный припадок
Парциальный припадок со сложной симптоматикой
Парциальный приступ
Парциальный тонико-клонический припадок
Парциальный эпилептический припадок
Парциальный эпилептический приступ
G40.3 Генерализованная идиопатическая эпилепсия и эпилептические синдромы Генерализованная форма эпилепсии
Генерализованная эпилепсия
Генерализованные и парциальные припадки
Генерализованные первичные тонико-клонические припадки
Генерализованные субмаксимальные припадки
Генерализованный приступ
Идиопатическая генерализованная эпилепсия
Полиморфный генерализованный припадок
Полиморфный припадок
Психомоторное возбуждение эпилептического характера
Эпилепсия генерализованная
G40.6 Припадки grand mal неуточненные [с малыми припадками [petit mal] или без них] Большие припадки (grand mal)
Большие приступы эпилепсии
Большие судорожные припадки во время сна
Вторично генерализованные припадки
Вторично-генерализованные тонико-клонические припадки
Вторичные генерализованные припадки
Генерализованные припадки
Генерализованные тонико-клонические припадки
Генерализованный припадок
Генерализованный эпилептический припадок
Первично-генерализованный тонико-клонический припадок
Тонико-клонические припадки
Тонико-клонические судороги
Тонико-клонические судорожные припадки
G40.8 Другие уточненные формы эпилепсии Алкогольная эпилепсия
Локальные формы эпилепсии
Миоклоническая эпилепсия
Миоклонус-эпилепсия
Ювенильная миоклоническая эпилепсия
G40.9 Эпилепсия неуточненная Абсанс
Атипичные абсансы
Бессудорожные припадки
Психомоторная эпилепсия
Рефрактерная эпилепсия у детей
Эпилепсия
Эпилептиформные судороги
Эпилептиформный синдром
Эпилептический синдром

Фармакодинамика

Леветирацетам — активное вещество препарата Леветинол® — является производным пирролидона (2S)-2-(2-оксопирролидин-1-ил) бутанамид), по химической структуре отличается от известных противоэпилептических ЛС.

Механизм действия

Механизм действия леветирацетама до конца не изучен, но очевидно, что он отличается от механизма действия известных противоэпилептических препаратов.

Эксперименты in vitro и in vivo показали, что леветирацетам не влияет на основные характеристики клеток и нормальную трансмиссию.

Исследования in vitro показали, что леветирацетам влияет на внутринейрональную концентрацию ионов Са2 , частично тормозя их ток через каналы N-типа и снижая высвобождение кальция из внутринейрональных депо. Кроме того, леветирацетам частично восстанавливает токи через ГАМК- и глицинзависимые каналы, сниженные цинком и β-карболинами.

Один из предполагаемых механизмов основан на доказанном связывании с гликопротеином синаптических везикул SV2A, содержащемся в сером веществе головного и спинного мозга. Считается, что таким образом реализуется противосудорожный эффект, который выражен в противодействии гиперсинхронизации нейронной активности.

Также леветирацетам воздействует на рецепторы ГАМК и глициновые рецепторы, модулируя данные рецепторы через различные эндогенные агенты. Не изменяет нормальную нейротрансмиссию, однако подавляет эпилептиформные нейрональные вспышки, индуцированные ГАМК-агонистом бикукулином, и возбуждение глютаматных рецепторов.

Фармакодинамические эффекты

Активность препарата подтверждена в отношении как фокальных, так и генерализованных эпилептических припадков (эпилептиформные проявления/фотопароксизмальная реакция). Леветирацетам индуцирует защиту от судорог на разнообразных моделях у животных.

Дополнительная терапия парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых, подростков и детей с 1 мес с эпилепсией

У взрослых эффективность леветирацетама была показана в 3 двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. Было показано, что соотношение пациентов, которые продемонстрировали 50% и более снижение частоты парциальных припадков в неделю относительно исходного уровня при постоянном приеме леветирацетама в дозах 1000, 2000 или 3000 мг в 2 приема в течение 12–14 нед было 27,7; 31,6 и 41,3% соответственно и 12,6% у пациентов, принимавших плацебо.

Педиатрическая популяция

Эффективность леветирацетама у пациентов от 4 до 16 лет была установлена при проведении двойного слепого плацебо-контролируемого исследования длительностью 14 нед, включавшего 198 пациентов. Доза леветирацетама составляла 60 мг/кг/сут в 2 приема.

44,6% пациентов, принимавших леветирацетам, и 19,6% пациентов, принимавших плацебо, продемонстрировали 50% и более уменьшение частоты парциальных припадков в неделю относительно исходного уровня. В период лечения 11,4% пациентов не имело припадков в течение по крайней мере 6 мес, и 7,2% — в течение по крайней мере 1 года.

Эффективность леветирацетама у пациентов от 1 мес до 4 лет была установлена при проведении двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, включавшего 116 пациентов, с продолжительностью лечения 5 дней. Доза леветирацетама в виде раствора для приема внутрь для младенцев от 1 до 6 мес составляла 20 мг/кг/сут в 2 приема с последующим титрованием до 40 мг/кг/сут; для младенцев и детей от 6 мес до 4 лет — 25 мг/кг/сут в 2 приема с последующим титрованием до 50 мг/кг/сут.

При первоначальной оценке эффективности определялся коэффициент респондеров (процент пациентов с уменьшением частоты парциальных припадков в сутки относительно исходного уровня на 50% и более) с использование анонимного считывающего устройства при проведении 48-часовой видео-ЭЭГ. Показатель эффективности основан на анализе 109 пациентов, которым проводилась ЭЭГ в течение по крайней мере 24 ч.

Монотерапия парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у пациентов с 16 лет с впервые диагностированной эпилепсией

Эффективность леветирацетама в виде монотерапии была сопоставима с эффективностью карбамазепина с регулируемым высвобождением в параллельной группе при проведении двойного слепого исследования на 576 пациентах с 16 лет с впервые диагностированной эпилепсией с неспровоцированными парциальными припадками или генерализованными тонико-клоническими припадками.

Отсутствие припадков в течение 6 мес было отмечено у 73% пациентов, принимающих леветирацетам, и у 72,8% пациентов, принимающих карбамазепин с регулируемым высвобождением. Согласованное абсолютное различие между курсами лечения составляло 0,2% (95% ДИ: 7,8–8,2). Более половины пациентов не имели припадков в течение 12 мес (56,6% пациентов в группе леветирацетама и 58,5% в группе карбамазепина с регулируемым высвобождением).

При проведении исследования в клинической практике сопутствующие противоэпилептические препараты могли быть отменены у ограниченного числа пациентов, которые ответили на дополнительную терапию леветирацетамом (36 взрослых пациентов из 69).

Дополнительная терапия миоклонических судорог у взрослых и подростков с 12 лет с ювенильной миоклонической эпилепсией

Эффективность леветирацетама была установлена в процессе двойного слепого плацебо-контролируемого исследования продолжительностью 16 нед для пациентов с 12 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией с различными синдромами миоклонических судорог. Большинство пациентов имело ювенильную миоклоническую эпилепсию.

Доза леветирацетама составляла 3000 мг/сут в 2 приема. 58,3% пациентов, принимающих леветирацетам, и 23,3% пациентов, принимавших плацебо, имели по крайней мере 50% уменьшение миоклонических припадков за неделю. В течение непрерывного долговременного лечения 28,6% пациентов не имели миоклонических судорог в течение по крайней мере 6 мес, и 21% пациентов — в течение по крайней мере 1 года.

Дополнительная терапия первично генерализованных судорожных (тонико-клонических) припадков у взрослых и подростков с 12 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией

Эффективность леветирацетама была установлена в течение 24-недельного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, включавшего взрослых, подростков и ограниченное количество детей с идиопатической генерализованной эпилепсией с первично генерализованными (тонико-клонические) припадками, с различными синдромами (ювенильная миоклоническая эпилепсия, ювенильная абсанс-эпилепсия, детская абсанс-эпилепсия или эпилепсия с генерализованными тонико-клоническими судорогами при пробуждении).

В этом исследовании суточная доза леветирацетама составляла 3000 мг/сут для взрослых и подростков или 60 мг/кг/сут для детей в 2 приема. 72,2% пациентов, принимающих леветирацетам, и 45,2% пациентов, принимавших плацебо, показали уменьшение частоты припадков в течение недели на 50% и более у пациентов с первично генерализованными тонико-клоническими припадками.

На протяжении непрерывного долговременного лечения 47,4% пациентов не имели тонико-клонических припадков в течение по крайней мере 6 мес и 31,5% пациентов не имели тонико-клонических припадков в течение по крайней мере 1 года.

Фармакокинетика

Леветирацетам обладает высокой растворимостью. Фармакокинетический профиль линейный с низкой вариабельностью и сопоставим у здоровых добровольцев и больных эпилепсией. После повторного введения изменения клиренса не наблюдалось.

Не наблюдалось зависимости фармакокинетики от пола, расы и времени суток.

Всасывание происходит полностью и носит линейный характер, благодаря чему концентрация в плазме может быть предсказана, исходя из принятой дозы леветирацетама, выраженной в мг/кг.

У взрослых и детей наблюдалось значимое соответствие между концентрацией в слюне и концентрацией в плазме (соотношение концентрации слюна/плазма варьировало от 1 до 1,7 для таблеток и аналогично через 4 ч после приема внутрь для раствора).

Всасывание. После приема внутрь леветирацетам хорошо абсорбируется из ЖКТ. Степень всасывания не зависит от дозы и времени приема пищи. Биодоступность составляет примерно 100%. Cmax достигается через 1,3 ч после перорального приема леветирацетама в дозе 1000 мг и при однократном приеме составляет 31 мкг/мл, после повторного приема (2 раза в сутки) — 43 мкг/мл.

Распределение. Связывание леветирацетама и его основного метаболита с белками плазмы составляет менее 10%. Vd составляет примерно 0,5–0,7 л/кг.

Метаболизм. Леветирацетам неактивно метаболизируется в человеческом организме. Главный путь метаболизма (24% дозы) происходит путем ферментативного гидролиза ацетамидной группы. Образование первичного фармакологически неактивного метаболита (ucb L057) происходит без участия цитохрома Р450 печени. Гидролиз ацетамидной группы минимальный для большого количества тканей, включая клетки крови.

Определено также два второстепенных метаболита. Первый — результат гидроксилирования пирролидонового цикла (1,6% дозы) и второй — открытия пирролидонового цикла (0,9% дозы). Другие найденные компоненты составляют 0,6% дозы.

Леветирацетам не влияет на ферментативную активность гепатоцитов. В условиях in vitro леветирацетам и его основной метаболит не ингибировали основные изоферменты цитохрома Р450 (CYP3A4, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP1A2), а также активность глюкуронил-трансферазы (UGT1A1 и UGT1A6) и эпоксид-гидроксилазы. Леветирацетам не влиял также на глюкуронирование вальпроевой кислоты in vitro.

В культуре человеческих гепатоцитов леветирацетам не влияет или очень мало влияет на ферментативную активность гепатоцитов (CYP1A2, SULT1E1 и UGT1A1). Леветирацетам вызывает незначительную индукцию CYP2В6 и CYP3А4.

Выведение. Бóльшая часть препарата (95%) выводится почками (около 93% выводится в течение 48 ч). На долю общей экскреции леветирацетама и его основного метаболита приходится 66 и 24% дозы соответственно. Почечный клиренс леветирацетама и ucb L057 составил 0,6 и 4,2 мл/мин/кг соответственно. Это свидетельствует о том, что леветирацетам выводится путем КФ с последующей канальцевой реабсорбцией, а также первичный метаболит препарата выводится путем активной канальцевой секреции в дополнение к КФ. Выведение леветирацетама коррелирует с Cl креатинина. Выведение с фекалиями составляет 0,3% дозы.

Средняя величина общего клиренса составляет 0,96 мл/мин/кг.

T1/2 из плазмы крови взрослого человека составляет (7±1) ч и не зависит от способа введения и режима дозирования или повторного введения.

У пациентов пожилого возрастаT1/2 увеличивается на 40% и составляет 10–11 ч, что связано с нарушением функции почек у этой категории людей.

У пациентов с нарушением функции почек клиренс леветирацетама и его первичного метаболита коррелирует с Cl креатинина. Поэтому пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется подбор дозы в зависимости от Cl креатинина и степени почечной недостаточности. В терминальной стадии почечной недостаточности у взрослых пациентов T1/2 составляет 25 ч в период между сеансами диализа и 3,1 ч во время диализа. В течение 4-часового сеанса диализа удаляется до 51% леветирацетама.

У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести значимых изменений клиренса леветирацетама не происходит. У большинства пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени при сопутствующей почечной недостаточности клиренс леветирацетама снижается более чем на 50%.

Дети от 4 до 12 лет

T1/2 у детей 4–12 лет после однократного перорального введения препарата в дозе 20 мг/кг составляет 6 ч. Общий клиренс леветирацетама у детей 4–12 лет примерно на 30% выше по сравнению со взрослыми и находится в прямой зависимости от массы тела.

После повторного перорального введения в дозе 20–60 мг/кг Cmax в плазме достигается через 0,5–1 ч и увеличивается линейно и пропорционально дозе. Средняя величина общего клиренса составляет 1,1 мл/мин/кг.

Дети от 1 мес до 4 лет

T1/2 у детей от 1 мес до 4 лет после однократного перорального введения 20 мг/кг раствора для приема внутрь в концентрации 100 мг/мл составляет 5,3 ч. Cmax в плазме достигается примерно через 1 ч после приема препарата. Средняя величина общего клиренса составляет 1,5 мл/мин/кг.

Фармакокинетический анализ проводился у пациентов от 1 мес до 16 лет. Клиренс и наблюдаемый Vd имели значимую зависимость по отношению к массе тела (клиренс увеличивался прямо пропорционально с увеличением массы тела). Возраст также влиял на оба параметра. Этот эффект был более явным для пациентов раннего возраста и убывал с увеличением возраста, становясь незначительным к 4 годам.

Оцените статью
Агрегатор знаний по медицине
Adblock detector