Рак вульвы – Болезни онкологии

Рак

Немного анатомии

Термином «вульва» обозначают женские наружные половые органы, расположенные в переднем отделе промежности. К ним относятся:

  • лобок;
  • большие и малые половые губы;
  • преддверие влагалища;
  • бартолиновая железа (большая железа преддверия);
  • малые преддверные железы;
  • луковица преддверия;
  • клитор.

Наружные половые женские органы имеют сильно развитую лимфатическую систему (особенно в области клитора, малых половых губ). Такая особенность анатомического строения способствует быстрому лимфогенному метастазированию рака вульвы. Гематогенное распространение раковых клеток возникает при поражении региональных лимфатических узлов.

Классификация

По гистотипу в 80-90% случаев диагностируется плоскоклеточная форма рака вульвы с высокой степенью дифференцировки. У 2% пациенток выявляется злокачественная меланома вульвы; гораздо реже – прочие формы (первичная аденокарцинома, рак Педжета, базальноклеточный рак, саркома, рак бартолиновой железы). По типу роста различают экзофитный, узловатый, язвенный, инфильтративно-отечный рак вульвы.

Согласно международной клинической классификации, распространенность рака вульвы оценивают по стадиям FIGO (0-IV) и критериям TNM (где, T – первичная опухоль, N- регионарные лимфоузлы, M – отдаленное метастазирование):

Стадия 0 (Тis) – преинвазивный рак вульвы.

Стадия I (T1) – распространение опухоли ограничено вульвой или промежностью, но не превышает в наибольшем размере 2 см:

  • IА (T1А) – инвазия стромы менее 1 см
  • IВ (T1B) – инвазия стромы более 1 см

Стадия II (T2) – распространение опухоли ограничено вульвой или промежностью, но превышает в наибольшем размере 2 см.

Стадия III (T3 N1) – опухолевый рост может распространяться на влагалище, нижние отделы уретры, анус, регионарные лимфоузлы с одной стороны.

Стадия IVА (Т4 N2) – опухолевый рост может распространяться на слизистую мочевого пузыря, верхние отделы уретры, прямую кишку, лимфоузлы с двух сторон.

Стадия IVB (М1) – при любой распространенности рака вульвы определяются отдаленные метастазы.

Международная морфологическая классификация рака влагалища

I. Эпителиальные опухоли

  1. Плоскоклеточный рак (эпидермоидный)
  2. Аденокарцинома

 а) цилиндроклеточный тип;

 б) эндометриодная аденокарцинома;

 в) светлоклеточная (мезонефроидная) аденокарцинома.

II. Неэпителиальные опухоли

III. Смешанные опухоли

  1. Опухоли меланообразующей системы

2. Прочие опухоли

IV. Вторичные опухоли.

V. Неклассифицируемые опухоли.

В таблице 1 представлено стадирование плоскоклеточного рака влагалища по двум классификациям TNM (7-е издание, 2010) и FIGO (2009). Классификация применяется только для первичного рака влагалища. Опухоли во влагалище метастатического характера должны быть исключены. Должно быть гистологическое подтверждение диагноза. Опухоль влагалища, распространяющаяся на вульву, должна быть классифицирована как рак вульвы.

Таблица 1. Международная клиническая классификация рака влагалища по критерию TNM (2010) и стадиям комитета FIGO (2009)

TNM

FIGO

Объем поражения

Т0

Первичная опухоль не определяется

Тis

*

Преинвазивная карцинома

T1

I

Опухоль ограничена влагалищем

T2

II

Опухоль вовлекает паравагинальные ткани, но не распространяется на стенки таза

Т3

III

Опухоль распространяется на стенки таза

T4

IVA

Опухоль распространяется на слизистую оболочку мочевого пузыря или прямой кишки и/или выходит за пределы малого таза

IVB

Отдаленные метастазы

N — регионарные лимфатические узлы

Недостаточно данных для оценки состояния регионарных лимфатических узлов

N0

Нет признаков поражения метастазами регионарных лимфатических узлов

Верхние 2/3 влагалища

N1

Метастазы в тазовых лимфатических узлах

Нижние 2/3 влагалища

N1

Метастазы в паховых лимфатических узлах с одной стороны

N2

Метастазы в паховых лимфатических узлах с обеих сторон

М — отдаленные метастазы

МХ

Недостаточно данных для определения отдаленных метастазов

М0

Нет признаков метастазов

M1

Имеются отдаленные метастазы

Примечание: * в данной классификации стадия 0 (карцинома «in situ») была удалена, поскольку это – преинвазивное образование. FIGO не включает фактор поражения паховых лимфоузлов в определение стадий, а AJCC (Американский объединенный комитет по раку) относит опухоли Т1—Т3 с поражением паховых лимфоузлов к III стадии. В III стадию также включают опухоли, поражающие лобковый симфиз.

Таблица 2. Группировка по стадиям рака влагалища (FIGO и TNM)

Стадии

Т

N

M

I

Tis

N0

M0

T1

N0

M0

II

T2

N0

M0

III

Т3

N0

M0

T1

N1

M0

T2

N1

M0

T3

N1

M0

IVA

T4

N любая

M0

IVB

Т любая

N любая

M1

Тх – недостаточно данных для оценки первичной опухоли

ТО – первичная опухоль не определяется

Tis – рак in situ (преинвазивная карцинома)

Т1 – опухоль ограничена вульвой и/или промежностью, менее2 см в наибольшем измерении

Рак вульвы - Болезни онкологии

Т1а – глубина инвазии стромы менее1 мм

T1b – глубина инвазии стромы более1 мм

Т2 – опухоль ограничена вульвой и/или промежностью, более2 см в наибольшем измерении

ТЗ – опухоль любого размера, распространяющаяся на нижнюю часть уретры и/или влагалище, или анальное кольцо

Т4 – опухоль любого размера, распространяющаяся на любую из следующих структур: слизистую оболочку верхней части мочеиспускательного канала и/или мочевого пузыря, и/или прямой кишки, и/или опухоль фиксирована к костям таза

Nx – недостаточно данных для оценки состояния регионарных лимфатических узлов

N0 – нет метастазов в регионарных лимфатических узлах

N1 – метастазы в регионарных лимфатических узлах с одной стороны

Рак вульвы

N2 – метастазы в регионарных лимфатических узлах с двух сторон

Мх – недостаточно данных для определения отдаленных метастазов

МО – нет отдаленных метастазов

Ml- отдаленные метастазы (включая метастазы в тазовых лимфатических узлах)

М1а – метастазы в тазовых лимфатических узлах

Рак вульвы - Болезни онкологии

Мlb – другие отдаленные метастазы

Стадия 0 Tis N0

Стадия IA Т1а N0

Стадия IB Tib N0

Стадия II Т2 N0

Стадия III Tl, Т2 N1

ТЗ N0, N1

Т1.Т2, ТЗ N2

Т4 любая N

любая Т любая N

Для дифференцирования опухоли по размерам, наличию отдаленных и региональных метастазов используют систему TNM.

Классификация рака вульвы по TNM-системе

Символы Что обозначают
Тх Нет данных для оценивания первичной опухоли.
Т0 Не определяется первичная опухоль.
Т1 Опухоль ограничена вульвой или вульвой и промежностью. Размер новообразования не более 2 см (в наибольшем измерении).
Т1а Опухоль, ограниченная вульвой или вульвой и промежностью, глубина инвазии стромы не более 1,0 мм.
Т1б Размер новообразования не более 2 см.
Т2 Опухоль более 2 см, ограничена вульвой или вульвой и промежностью.
Т3 Опухоль распространилась на любую из структур: влагалище, анальное кольцо, нижняя уретра.
Т4 Образование инвазировало любую из структур: слизистую оболочку мочевого пузыря, верхнюю часть уретры; прямую кишку либо опухоль фиксирована костью.
Нет данных о поражении региональных лимфатических узлов.
N0 Региональные лимфоузлы не поражены.
N1 Одностороннее поражение регионарной лимфатической системы.
N2 Двухсторонние метастазы в региональные лимфатические узлы.
Мх Нет данных об отдаленных метастазах.
М0 Отдаленные метастазы не выявлены.
М1 Есть метастатическое поражение других органов.

Такая система классификации удобна для прогнозирования дальнейшего течения болезни и подбора тактики лечения. С ее помощью непосредственно в диагнозе указаны размеры опухоли, степень инвазии в другие органы, наличие или отсутствие метастазов.

Классифицируют рак вульвы по разным характеристикам. Дифференцируют ее по типу роста, анатомическому положению, гистологическому строению.

Рак вульвы

По тому, как выглядит рак вульвы, его дифференцируют на:

  • Эндофитный. Образование в виде кратерообразной язвы с плотными краями.
  • Экзофитный. Над поверхностью кожи возвышается узелок.
  • Диффузный. Плотный узел, спаянный с окружающими тканями, с изъявлениями кожи.

По анатомическому расположению диагностируют поражения:

  • больших половых губ;
  • клитора;
  • малых половых губ;
  • бартолиновых желез.

При выявлении рака вульвы обязательно проводят морфологическое исследование. Новообразования различаются по гистологическому строению.

Морфологическая характеристика рака вульвы

Тип Подтип Особенности
Плоскоклеточный рак Сквамозно-клеточный Ороговевающий плоскоклеточный рак. Наиболее распространенный,высокодифференцированный. Снижение дифференцировки клеток, большая глубина инвазии – неблагоприятные прогностические критерии.
Гигантоклеточный Редкая форма. Недифференцированный плоскоклеточный рак. Прогноз неблагоприятный.
Веретеноклеточный Больше похож на саркому, но при детальном изучении обнаруживаются признаки сквамозного рака. Быстро прогрессирует.
Аденосквамозный При исследовании определяются псевдоацинозные структуры, выстланные одним слоем плоских клеток.
Веррукозный Неоплазия, вызванная ВПЧ.
Базальноклеточный Редкая форма, отличающаяся благоприятным прогнозом. Необходимо дифференцировать этот тип рак от базально-плоскоклеточного, при котором атипия более выражена. Он отличается высокой агрессивностью.
Железистый рак Аденокарцинома Развивается из клеток эпителия бартолиновых желез. Реже из потовых желез. Прогноз неблагоприятный в основном из-за поздней диагностики и раннего метастазирования.
Меланома Меланома Чаще возникает из невуса. В основном поражает клитор, большие и малые половые губы. Отличается высокой агрессивностью и быстрым метастазированием.
Саркома Лейомиосаркома Течение болезни такое же, как и при саркомах других локализаций. Прогноз зависит от величины опухоли и степени дифференцировки.
Ангиосаркома
Фиброгистиоцитома
Нейрофибросаркома
Метастатические опухоли Первичный источник чаще всего – плоскоклеточный рак шейки матки, эндометрия, мочевого пузыря, уретры. Реже развиваются метастазы рака влагалища, яичников, молочных желез, почек, хориокарциномы, рака бронхов, лимфомы, меланомы кожи.

Особенности каждого типа опухоли учитывают для дальнейшего лечения и прогноза течения болезни.

Список литературы

РВл – рак влагалища

ПлРВл – плоскоклеточный рак влагалища

ЛТ – лучевая терапия

ЭКГ – электрокардиография          в/в – внутривеннов/м – внутримышечноВОЗ – всемирная организация здравоохраненияГр – грейЕД – единицыКТ – компьютерная томографияЛТ – лучевая терапия

Пожилой возраст, вирусы

ХТ – химиотерапияМРТ – магнитно-резонансная томографияПЭТ – позитронно –эмиссионная томографияРД – разовая дозаСД – суммарная доза РШМ – рак шейки матки УЗДГ – ультразвуковое допплерографияУЗИ – ультразвуковое исследованиеЭКГ – электрокардиограммаЭхоКГ – эхокардиография

ДЭС – диэтиолстильбэстрол

AJCC – Американским объединенным комитетом по раку

GTV – непосредственный опухолевый объем (макроскопически визуализируемый)

CTV – клинический объем мишени

PTV – планируемый опухолевый объем

FIGO – Международная Федерация Гинекологов и Акушеров

Дискомфорт в области наружных половых органов

IMRT – лучевая терапия с модулированной интенсивностью

TNM – Международная классификация стадий злокачественных новообразований

VAIN – интраэпителиальная неоплазия влагалищал/узлы – лимфатические узлы

  1. FUTURE I/II Study Group, Dillner J, Kjaer SK, Wheeler CM, et al. Four year efficacy of prophylactic human papillomavirus quadrivalent vaccine against low grade cervical, vulvar, and vaginal intraepithelial neoplasia and anogenital warts: randomised controlled trial. BMJ. 2010;341:c 3493.
  2. American Cancer Society. Cancer Facts and Figures 2016. Atlanta, Ga: American Cancer Society; 2016.
  3. Kosary CL. Cancer of the Vagina. In: Ries LAG, Young JL, Keel GE, Eisner MP, Lin YD, Horner M-J (editors). SEER Survival Monograph: Cancer Survival Among Adults: U.S. SEER Program, 1988-2001, Patient and Tumor Characteristics. National Cancer Institute, SEER Program, NIH Pub. No. 07-6215, Bethesda, MD, 2007.
  4. Eifel PJ, Berek JS, Markman MA: Cancer of the cervix, vagina, and vulva. In: DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA: Cancer: Principles and Practice of Oncology. 9th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams {amp}amp; Wilkins, 2011, pp 1311-44.
  5. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. – л.: Медицина, 1989. – С. 462.
  6. Виноградова Л.В. Диагностика и профилактика опухолей влагалища // Росс. мед. журн. – 2005.- №1. – С. 28-29.
  7. Eifel PJ, Berek JS, Markman MA: Cancer of the cervix, vagina, and vulva. In: DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA: Cancer: Principles and Practice of Oncology. 9th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams {amp}amp; Wilkins, 2011, pp 1311-44.
  8. Коржевская Е.В., Кузнецов В.В., Грицай А.Н. Злокачественные опухоли влагалища. / Клиническая онкогинекология: Руководство для врачей под ред. В.П. Козаченко – 2-е изд., перераб. и доп. – М.: «Издательство Бином», 2016. – С. 97-108.
  9. Gallup D.G., Talledo O.E., Shah K.J., Hayes C. Invasivesquamous cell carcinoma of the vagina: a 14-year study. Obstet Gynecol. 1987. 69:782-785
  10. Perez CA, Gersell DJ, McGuire WP, Morris M. Vagina. In: Hoskins WJ, Perez CA, Young RC, eds. Principles and Practice of Gynecologic Oncology. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams {amp}amp; Wilkins; 2000:811-840.
  11. Frank C.A., Korba A., Sharma S. Dosimetricconsiderations in irradiation of carcinoma og the vagina. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1977. 62:138-147.
  12. Stock RG, Chen AS, Seski J. A 30-year experience in the management of primary carcinoma of the vagina: analysis of prognostic factors and treatment modalities. Gynecol Oncol. 1995 Jan. 56(1):45-52.
  13. Perez CA, Camel HM, Galakatos AE, et al.: Definitive irradiation in carcinoma of the vagina: long-term evaluation of results. Int J Radiat Oncol Biol Phys 15 (6): 1283-90, 1988.
  14. Frank SJ, Jhingran A, Levenback C, et al.: Definitive radiation therapy for squamous cell carcinoma of the vagina. Int J Radiat Oncol Biol Phys 62 (1): 138-47, 2005.
  15. Tran PT, Su Z, Lee P, et al.: Prognostic factors for outcomes and complications for primary squamous cell carcinoma of the vagina treated with radiation. Gynecol Oncol 105 (3): 641-9, 2007.
  16. Lian J, Dundas G, Carlone M, et al.: Twenty-year review of radiotherapy for vaginal cancer: an institutional experience. Gynecol Oncol 111 (2): 298-306, 2008.
  17. Andersen ES: Primary carcinoma of the vagina: a study of 29 cases. Gynecol Oncol 33 (3): 317-20, 1989
  18. Rubin SC, Young J, Mikuta JJ: Squamous carcinoma of the vagina: treatment, complications, and long-term follow-up. Gynecol Oncol 20 (3): 346-53, 1985.
  19. Stock RG, Chen AS, Seski J: A 30-year experience in the management of primary carcinoma of the vagina: analysis of prognostic factors and treatment modalities. Gynecol Oncol 56 (1): 45-52, 1995.
  20. Tjalma WA, Monaghan JM, de Barros Lopes A, et al.: The role of surgery in invasive squamous carcinoma of the vagina. Gynecol Oncol 81 (3): 360-5, 2001.
  21. Frank SJ, Jhingran A, Levenback C, et al.: Definitive radiation therapy for squamous cell carcinoma of the vagina. Int J Radiat Oncol Biol Phys 62 (1): 138-47, 2005.
  22. Tran PT, Su Z, Lee P, et al.: Prognostic factors for outcomes and complications for primary squamous cell carcinoma of the vagina treated with radiation. Gynecol Oncol 105 (3): 641-9, 2007.
  23. Lian J, Dundas G, Carlone M, et al.: Twenty-year review of radiotherapy for vaginal cancer: an institutional experience. Gynecol Oncol 111 (2): 298-306, 2008.
  24. Chyle V, Zagars GK, Wheeler JA, et al.: Definitive radiotherapy for carcinoma of the vagina: outcome and prognostic factors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 35 (5): 891-905, 1996.
  25. Frank SJ, Jhingran A, Levenback C, et al.: Definitive radiation therapy for squamous cell carcinoma of the vagina. Int J Radiat Oncol Biol Phys 62 (1): 138-47, 2005.
  26. Tran PT, Su Z, Lee P, et al.: Prognostic factors for outcomes and complications for primary squamous cell carcinoma of the vagina treated with radiation. Gynecol Oncol 105 (3): 641-9, 2007.
  27. Lian J, Dundas G, Carlone M, et al.: Twenty-year review of radiotherapy for vaginal cancer: an institutional experience. Gynecol Oncol 111 (2): 298-306, 2008.
  28. Grigsby PW: Vaginal cancer. Curr Treat Options Oncol 3 (2): 125-30, 2002.
  29. Dalrymple JL, Russell AH, Lee SW, et al.: Chemoradiation for primary invasive squamous carcinoma of the vagina. Int J Gynecol Cancer 14 (1): 110-7, 2004 Jan-Feb.
  30. Samant R, Lau B, E C, et al.: Primary vaginal cancer treated with concurrent chemoradiation using Cis-platinum. Int J Radiat Oncol Biol Phys 69 (3): 746-50, 2007.
  31. Tabata T, Takeshima N, Nishida H, Hirai Y, Hasumi K. Treatment failure in vaginal cancer. Gynecol Oncol. 2002 Feb. 84(2):309-14.
  32. Salani R, Backes FJ, Fung MF, Holschneider CH, Parker LP, Bristow RE, Goff BA. Posttreatment surveillance and diagnosis of recurrence in women with gynecologic malignancies: Society of Gynecologic Oncologists recommendations. Am J Obstet Gynecol. 2011 Jun;204(6):466-78.
  33. Mell L.K., Mundt A.J. Survey of IMRT use in the United States, 2004. Cancer J. 2005. 104:1296 – 1303.
  34. Mell L.K., Mundt A.J. IMRT in gynecological cancers: growing support, growing acceptance. Cancer J. 2008.14:198 – 199.
  35. Benedetti Panici P, Bellati F, Plotti F, et al. Neoadjuvant chemotherapy followed by radical surgery in patients affected by vaginal carcinoma. Gynecol Oncol. 2008;111(2):307-311.
  36. Jaakkola M. , Rantanen V., Grenman S., Kulmala J., Grenman R. Vulvar squamous cell carcinoma cell lines are sensitive to paclitaxel in vitro Anticancer Res, 17 (1997), pp. 939–943.
  37. Raitanen M., Rantanen V., Kulmala J. et al. Paclitaxel combined with fractionated radiation in vitro: a study with vulvar squamous cell carcinoma cell lines Int J Cancer,97(2002), pp.853-857
  38. Raitanen M., Rantanen V., Kulmala J. et al. Supra-additive effect with concurrent paclitaxel and cisplatin in vulvar squamous cell carcinoma in vitro Int J Cancer, 100 (2002), pp. 238–243.
  39. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) guidelines. Available at nccn.org. Accessed: December 8, 2011.
  40. Thigpen JT, Blessing JA, Homesley HD, Berek JS, Creasman WT. Phase II trial of cisplatin in advanced or recurrent cancer of the vagina: a Gynecologic Oncology Group Study. Gynecol Oncol. 1986 Jan. 23(1):101-4

Конфликт интересов отсутствует.

Причины развития и группа риска

Вопросы эпидемиологии рака вульвы раскрыты недостаточно. Считается, что механизмы, приводящие к развитию рака вульвы, запускаются в результате гормональной перестройки репродуктивной сферы в период климакса и постменопаузы. Это приводит к снижению уровня чувствительности рецепторов к эстрогену, возрастным инволютивным изменениям тканей. При неблагоприятных условиях в тканях вульвы возникают пролиферативные, диспластические изменения с последующей злокачественной трансформацией.

Рак вульвы часто развивается на фоне предшествующих дистрофических процессов половых органов – крауроза и лейкоплакии вульвы, склерозирующего лишая. К истинному предраку в гинекологии относят дисплазию вульвы (атипическую гиперплазию). Среди факторов, которые значительно повышают вероятность возникновения рака вульвы, выделяют наличие папилломавирусной инфекции, ВИЧ, меланомы или атипичных невусов, ожирения, артериальной гипертонии, сахарного диабета, позднее наступление менархе и раннюю менопаузу. Существенную роль в развитии рака вульвы играют вредные привычки, частая смена половых партнеров, ИППП.

Факторы риска: возраст – 3/4 пациенток старше 50 лет, 2/3 пациенток старше 70 лет; хроническое инфицирование HPV, HIV; склерозирующий лишай; меланома или атипичные невусы на коже вне вульвы; низкий социально-экономический статус; интраэпителиальная неоплазия (VIN); рак гениталий другой локализации; ожирение; артериальная гипертензия; сахарный диабет; частая смена половых партнеров; курение.

Процесс канцерогенеза обуславливается различными причинами. Факторы, способствующие развитию рака вульвы:

  • Эндокринно-обменные нарушения. Гипоэстрогенемия в сочетании с нарушением углеводного и жирового метаболизма приводит к атрофии, дистрофии слизистой оболочки вульвы, чем провоцирует дальнейшее развитие рака. У пациенток с карциномой вульвы часто выявляют сопутствующие патологии в работе эндокринных желез, ожирение, сахарный диабет, гипертензию.
  • Пожилой возраст. У женщин в постменопаузе угнетается иммунитет, изменяется структура кожи и слизистой оболочки вульвы, нарушается барьерная функция эпителия. Из-за этого усиливается воздействие экзогенных канцерогенов, что в итоге может привести к раку.
  • Вирусы. Исследованиями выявлено, что ВПЧ (вирус папилломы человека) и герпесвирусная инфекция являются канцерогенными факторами. При сниженном иммунитете они способствуют дистрофическим изменениям эпителия, на фоне которых в дальнейшем развиваются злокачественные опухоли.
  • Предшествующие заболевания. Наибольшая вероятность заболеть раком вульвы выявляется у пациенток, ранее болевшими хроническими воспалительными заболеваниями (вульвовагинит, бартолинит), с туберкулезными и дифтерийными язвами, дерматитами, дерматомикозами. Высока вероятность развития злокачественной опухоли у пациенток, перенесших болезни, передающиеся половым путем.

Сбор анамнеза, осмотр наружных половых органов

Рак вульвы развивается на фоне дистрофических процессов. Повышенный риск заболеть у пациенток с:

  • краурозом;
  • остроконечными кондиломами;
  • лейкоплакией;
  • невусом (может развиться меланома);
  • склеротическим лишаем.

Эти заболевания — фоновые для развития злокачественного новообразования. Помимо них, существуют предраковые патологии:

  • болезнь Боуэна;
  • эритроплазия Кейра;
  • болезнь Педжета;
  • дисплазия.

Они вместе с карциномой in situ (неинвазивной) объединяются термином «интраэпителиальная неоплазия вульвы (VIN).

Повышает риск развития рака вульвы курение. Неблагоприятно воздействуют профессиональные вредности (резиновая промышленность, работа с лаками, красками и др.).

Группу риска составляют женщины, которые наиболее подвержены воздействию канцерогенных факторов. В нее входят пациентки:

  • старше 60 лет;
  • с выявленным ВПЧ;
  • с эндокринными и метаболическими нарушениями;
  • с хроническими воспалительными и инфекционными заболеваниями (в т.ч. с ИППП);
  • с фоновыми и предраковыми заболеваниями;
  • подверженные профессиональным вредностям.

В обязательном порядке всем женщинам (начиная с подросткового возраста) необходимо проходить регулярные онкоосмотры у гинеколога, чтобы своевременно выявить фоновые и предраковые заболевания не только вульвы, но и других половых органов.

Помимо ежегодного посещения гинеколога, на врачебную консультацию необходимо идти при появлении первых признаков болезни.

Хотя точная причина многих видов рака вульвы может быть неизвестна, некоторые факторы могут увеличить риск развития заболевания.

  • Возраст: приблизительно 80 процентов случаев рака вульвы встречаются у женщин старше 50 лет, а более 50% случаев — у женщин в возрасте 70 лет и старше.
  • Курение: курение считается фактором риска развития рака вульвы, особенно у женщин, которые уже инфицированы вирусом ВПЧ (папилломавирусная инфекция).
  • Склерозирующий лишай: это состояние характеризуется зудом кожи вульвы, и увеличивает риск развития карциномы вульвы у женщины.

Интраэпителиальная неоплазия вульвы (ИНВ)​: это предраковое состояние, при котором аномальные клетки ограничены верхним слоем кожи вульвы (также известный как эпителий). ИНВ, ранее называемый дисплазией, обычно ассоциируется с инфекцией ВПЧ. Хотя наличие ИНВ увеличивает риск в конечном итоге развития инвазивного рака вульвы, не у всех женщин с ИНВ развивается рак. Однако важно вылечить это состояние и регулярно проходить гинекологические осмотры.

Вирус папилломы человека (ВПЧ): ВПЧ — это группа из более чем 100 вирусов, которые передаются половым путем и связаны с раком вульвы, а также другими видами карцином репродуктивной системы. Некоторые из наиболее распространенных штаммов ВПЧ вызывают нераковые бородавки (папилломы), в то время как другие виды ВПЧ-инфекции могут не иметь видимых симптомов.

Типы ВПЧ 16, 18 и 31 наиболее тесно связаны с раком, и они известны как вирусы ВПЧ высокого риска. Приблизительно 50 процентов всех случаев рака вульвы связаны с инфекцией вирусом высокого риска, и они чаще встречаются у молодых женщин. Защита от ВПЧ-инфекции может помочь многим женщинам снизить риск развития рака вульвы.

Рак шейки матки: предыдущий диагноз рака шейки матки может увеличить риск рака вульвы. Этот более высокий риск может быть связан с общими факторами риска, такими как инфекция ВПЧ и курение.

  1. Коржевская Е.В., к.м.н., врач-акушер-гинеколог отделения гинекологического ФБГУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России.
  2. Кравец О.А., д.м.н., вед.н.сотр. отделения радиохирургии ФБГУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России.
  3. Кузнецов В.В., профессор, д.м.н., заведующий отделения гинекологического ФБГУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России.
  4. Хохлова С.В., д.м.н., ст.н.сотр. отделения химиотерапии ФБГУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России.

Приложение В. Информация для пациентов

  • Рекомендации при осложнениях химиотерапии – связываться с химиотерапевтом.

При повышении температуры тела 38°C и выше:

  • начать прием антибиотиков: по рекомендации химиотерапевта.

При стоматите:

  • диета – механически и термически щадящая;
  • частое полоскание рта (каждый час) – ромашка, кора дуба, шалфей, смазывать рот облепиховым (персиковым) маслом;
  • обрабатывать полость рта по рекомендации химиотерапевта.

При диарее:

  • диета: исключить жирное, острое, копченое, сладкое, молочное, клетчатку;
  • можно нежирное мясо, мучное, кисломолочное, рисовый отвар;
  • обильное питье;
  • принимать препараты по рекомендации химиотерапевта.

При тошноте:

  • принимать препараты по рекомендации химиотерапевта.
  • Рекомендации при осложнениях лучевой терапии – связаться с радиологом

Симптомы рака вульвы

Жалобы при раке вульвы могут быть разнообразными. Типичными ранними симптомами служат жжение, раздражение, зуд вульвы, носящие приступообразный характер и усиливающиеся в ночное время. По мере увеличения опухоли и нарушения трофики тканей появляется изъязвление слизистой, мокнутие. Отек и нарушение целостности покрова вульвы проявляются болями, серозными, кровянистыми или гнойными (при вторичном инфицировании) выделениями. Болевой синдром особенно выражен при опухоли клитора и глубокой инфильтрации тканей. При распаде опухоли может возникать массивное кровотечение, обильные зловонные выделения. При запущенном раке вульвы отмечается отечность лобка, конечностей, нарушение мочеиспускания, запоры.

Метастазирование рака вульвы происходит лимфогенным способом; при этом первоначально поражаются паховые, затем подвздошные и подчревные лимфоузлы. Общими проявлениями рака вульвы на поздних стадиях служат субфебрилитет, утомляемость, слабость, снижение трудоспособности. Рак вульвы дифференцируют с вульвитом, бартолинитом, сифилисом, туберкулезом, доброкачественными новообразованиями вульвы, кожными заболеваниями (дерматомикозами, дерматозами, пигментными образованиями).

Зачастую пациентки с раком вульвы первоначально обращаются за медицинской помощью к гинекологам и дерматологам. Они жалуются на:

  • зуд и дискомфорт в области наружных половых органов;
  • раздражение вульвы;
  • гнойные выделения;
  • язвы, ссадины на наружных половых органах;
  • кровотечения.

Некоторые сами длительное время лечат симптомы. Помогают и немного снижают типичные проявления рака вульвы:

  • противовоспалительные мази, кремы;
  • седативные лекарства;
  • гормональные препараты.

На время зуд и дискомфорт исчезают, язвы залечиваются. Затем процесс возобновляется. Пациентки привыкают к хроническому течению заболевания, безуспешно лечат крауроз, дерматоз, дерматомикоз. Их не настораживает появление новых язв, образований, узелков. В итоге в онкологическую больницу пациентки попадают на поздних стадиях рака с поражением региональных лимфоузлов.

Если рак вульвы развивается на фоне предраковых заболеваний, симптомами тревоги являются:

  • усиление зуда в ночное время;
  • появление язвы с серозными и геморрагическими выделениями;
  • болезненности в области промежности;
  • жжение при мочеиспускании;
  • зловонные выделения;
  • кровотечения.

Полихимиотерапия, лучевое лечение

При появлении зуда, язв на наружных половых органах необходимо провести морфологическую диагностику. Только биопсия покажет, действительно ли у пациентки фоновое заболевание или это рак.

Ранняя диагностика рака вульвы осложняется тем, что в 30% случаев он начинается бессимптомно. При болезни Педжета во время осмотра выявляют белые или красные бляшки. Меланома выглядит как пятно или грибоподобное образование на широком основании. Цвет варьирует от коричневого до насыщенного черного. Опухоль окружена метастатическими узелками-сателлитами.

По мере развития инвазивного рака пациентки начинают жаловаться на зуд, жжение в генитальной области. При визуальном осмотре выявляют разрастающееся новообразование или язву.

При распространении процесса появляются симптомы интоксикации и поражения других органов:

  • кахексия;
  • анемия;
  • тошнота;
  • головокружение;
  • боль в уретре, мочевом пузыре, промежности, прямой кишке.

Проявления рака вульвы зависят от стадии заболевания.

  • Рекомендуется при лечении болевого синдрома проведение дистанционной лучевой терапии, медикаментозной терапии в зависимости от причины болевого синдрома.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – IV)

Женщины с инвазивным раком вульвы могут испытывать такие симптомы, как:

  • красный, розовый или белый бугорок с необработанной или бородавчатой ​​поверхностью;
  • белую область, которая на ощупь кажется грубой;
  • постоянный зуд;
  • боль или жжение при мочеиспускании;
  • кровотечение и выделения, не связанные с менструацией;
  • открытая рана или язва, которая длится больше месяца.

Женщины с подтипом веррукозной карциномы плоскоклеточного рака вульвы могут заметить рост бородавки, похожую на генитальную.

Рак бартолиновой железы обычно связан с комком по обе стороны от отверстия во влагалище, хотя это также может быть простая киста. Женщины с болезнью Педжета вульвы часто жалуются на болезненность и красную чешуйчатую область.

Прогноз при разных стадиях и формах

Принятие обоснованного решения о лечении начинается со стадии или прогрессирования заболевания. Стадия рака является одним из наиболее важных факторов при оценке вариантов лечения и включает определение того, распространился ли рак, и если да, то насколько агрессивно. Стадиям присваивается число от одного (I) до четырех (IV), при этом этап I указывает, что рак не распространился на лимфатические узлы или другие органы в организме, а этап IV указывает на прогрессирующее заболевание.

В руководящих принципах стадирования, для постановки стадии используется метод разработанный Международной федерацией гинекологии и акушерства (FIGO) и Объединенным комитетом Америки по системе рака (AJCC). Эта общая система позволяет врачам стандартизировать передачу важной информации о раке. Стадии рака вульвы основаны на трех категориях:

  1. (опухоль): это описывает первичный размер опухоли.
  2. N (узел): указывает, распространились ли раковые клетки вульвы на регионарные лимфатические узлы.
  3. М (метастазирование): это относится к метастазированию рака (распространению на отдаленные участки тела).

Как только отдельные компоненты T, N и M подсчитываются, они объединяются для определения общей группы стадий.

Стадия 0: указывает на раннюю стадию карциномы, ограниченную поверхностью вульвы. Её также можно назвать «карциномой на месте».

Стадия I: рак растет в вульве и/или промежности (область между анусом и отверстием влагалища). Рак не распространился на лимфатические узлы или другие органы в организме. Этот этап имеет две подкатегории:

  • Стадия IA: эти опухоли размером 2 см или меньше и проникли не глубже 1 мм в нижележащую ткань вульвы.
  • Стадия IB: эти опухоли либо больше 2 см, либо проникли глубже 1 мм.

Стадия II: Болезнь распространилась за пределы вульвы и/или промежности до заднего прохода, нижней треть влагалища или уретры. Однако раковые клетки не распространились на лимфатические узлы или другие органы в организме.

Этап III: Эта стадия имеет три подкатегории:

  • Стадия IIIA. Рак растет в вульве и/или промежности и может распространиться на задний проход, нижнюю треть влагалища или мочеиспускательного канала. Он либо распространился на один близлежащий лимфатический узел с общим размером опухоли более 5 мм, либо общий объем опухоли менее 5 мм, но раковые клетки распространились на один-два близлежащих лимфатических узла. Раковые клетки не метастазировали и не распространялись на отдаленные участки тела.
  • Стадия IIIB. На этой стадии рака вульвы заболевание нарастает в вульве и/или промежности и может распространиться на задний проход, нижнюю треть влагалища или мочеиспускательный канал. Он распространился на три или более близлежащих лимфатических узла с общим размером опухоли менее 5 мм или распространился на два близлежащих лимфатических узла, и каждая область поражения узлов составляет 5 мм или более. Раковые клетки не метастазировали в отдаленные области тела.
  • Стадия IIIC: Рак растет в вульве и/или промежности и может распространиться на задний проход, нижнюю треть влагалища или мочеиспускательного канала. Раковые клетки распространились на близлежащие лимфатические узлы и начали расти вне покровного слоя по меньшей мере одного лимфатического узла. Раковые клетки не метастазировали в отдаленные области тела.

Этап IV: Эта стадия имеет две подкатегории:

  • Стадия IVA. На этой стадии рака вульвы заболевание нарастает в вульве и/или промежности и может распространиться на задний проход, нижнюю треть влагалища или мочеиспускательный канал. Либо раковые клетки распространились на близлежащие лимфатические узлы и стали причиной их прикрепления к близлежащим тканям, либо образовали открытые раны, либо раковые клетки распространились дальше на органы в малом тазу, такие как мочевой пузырь, прямая кишка, тазовая кость или верхняя часть уретра. Однако раковые клетки еще не достигли отдаленных органов.
  • Стадия IVB: рак на этой стадии является наиболее распространенным. Раковые клетки достигли отдаленных органов или лимфатических узлов дальше от таза.

Развитие злокачественного новообразования вульвы без надлежащего лечения проходит поэтапно.

Стадии рака вульвы (классификация FIGO)

Стадия Характеристика опухоли
0 Преинвазивный рак.
І Опухоль до 2 см в наибольшем измерении, ограничена вульвой или промежностью.
Іа Инвазия стромы не более 1 см. Образование до 2 см, расположено на вульве, промежности.
Іб Опухоль проросла в строму глубже, чем на 1 см, но ее размеры не превышают 2 см в наибольшем измерении. Она ограничена вульвой, промежностью.
ІІ Размер опухоли больше 2 см, но она ограничена вульвой или промежностью.
ІІІ Опухоль прорастает в нижнюю часть уретры, анальное кольцо или влагалище. Выявляется одностороннее поражение региональных лимфоузлов.
ІVа Опухоль поражает слизистую оболочку мочевого пузыря, верхнюю часть уретры, прямой кишки или фиксирована к кости. Имеются метастазы в региональные лимфоузлы с одной стороны.
ІVб Выявлены отдаленные метастазы.

Зачастую выявить первичную локализацию рака вульвы можно только на І-ІІ стадиях. Когда опухоль прорастет в ближайшие ткани и структуры, установить точно ее первоначальное расположение затруднительно.

На ранних стадиях, до этапа лимфогенного метастазирования, прогноз благоприятный, но он зависит от возраста больной.

Возраст (лет) 5-летняя выживаемость(%)
30–49 до 90
50–69 до 60
старше 70 неблагоприятный

Наименее благоприятный прогноз при локализации опухоли в области:

  • клитора;
  • больших половых губ.

Зависит вероятность 5-летнего выживания от стадии рака.

стадия 1 год (%) 2 года (%) 5 лет (%)
0-І 97,4 92 76,9
ІІ 87,8 76,5 54,8
ІІІ 66,0 47,1 30,8
ІV 39,5 16,6

Этиология и патогенез рака вульвы

Этиология и патогенез рака влагалища во многом остаются неясными, в первую очередь из-за низких показателей заболеваемости. С учетом единого эмбриогенеза вульвы, влагалища и шейки матки из урогенитального синуса предполагается, что они имеют общие этиологию и патогенез [1]. Однако абсолютно отождествлять эти опухоли нельзя.

·         инфицирование женщины в течение жизни вирусами HPV, HSV–2 и HIV с проявлением в виде остроконечной кондиломы;

·         постменопаузальная гипоэстрогения;

·         тяжелые хронические сенильные кольпиты;

·         инволютивные, дистрофические посткастрационные и возрастные процессы;

·         хронические неспецифические вагиниты;

·         канцерогенный эффект лучевой терапии в развитии рака влагалища подтверждается многочисленными сообщениями о возникновении плоскоклеточного рака влагалища через 10-30 лет после сочетанной лучевой терапии рака шейки матки;

·         светлоклеточный рак влагалища у девочек и молодых женщин связывают с трансплацентарным карциногенезом (использованием 17 ?-эстрадиола и диэтилстильбэстрола их матерями для лечения различных осложнений беременности).

Эпидемиология/Статистика

Рак вульвы встречается редко, на его долю приходится менее 1 процента всех случаев рака у женщин и около 6 процентов случаев рака женских половых органов. Более половины случаев карциномы диагностируется у женщин старше 70 лет.

Почти у 60 процентов женщин диагностируется, когда заболевание локализовано (не распространилось). Пятилетняя выживаемость при локализованном раке вульвы составляет 86,3%.

НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, г. Москва

Диагностика рака вульвы

Проводятся гинекологический осмотр, простая и расширенная вульвоскопия, применяются цитологический, морфологический (биопсия опухоли и пункционная биопсия паховых лимфатических узлов), бактериоскопический и бактериологический методы исследования.

Для уточнения степени распространения опухоли применяют рентгенологическое исследование грудной клетки (выявление метастазов в легких) и ультразвуковые методы (оценка состояния лимфатических узлов). По показаниям используются уретро- и цистоскопия, экскреторная урография, радионуклидное исследование почек, ректороманоскопия, компьютерная томография, радионуклидная лимфография. При необходимости выполняют биопсию слизистой оболочки мочевого пузыря и/или прямой кишки.

Первичным методом распознавания рака вульвы служит гинекологический осмотр. Визуально в области малых или больших половых губ, клитора, уретры могут обнаруживаться небольшие узелки, изъязвления, бородавчатые или пигментированные образования, отличающиеся по цвету от неизмененных тканей. Для детального осмотра атипичных участков вульвы проводится вульвоскопия (кольпоскопия).

В процессе диагностики выполняется взятие и исследование (микроскопическое, цитологическое, бактериологическое) мазков с поверхности новообразования, из влагалища и цервикального канала. Решающим методом в диагностике рака вульвы является биопсия наружных половых органов с последующим гистологическим рассмотрением материала.

Для стадирования рака вульвы, определения степени процесса и наличия метастазов проводится УЗИ малого таза, УЗИ брюшной полости и лимфоузлов, рентгенография грудной клетки; по показаниям – цистоскопия, аноскопия, ректоскопия. При необходимости пациентку консультируют пульмонолог, проктолог, уролог.

Выявляют рак вульвы либо при обращении пациентки с характерными жалобами на зуд, жжение, появление язв в области промежности, либо при обследовании у гинеколога. Для диагностики злокачественной опухоли обязательно проводят:

  • сбор анамнеза (жалобы пациентки, наличие онкозаболеваний у родственников);
  • осмотр наружных половых органов (лучше с помощью лупы);
  • осмотр с помощью зеркал (оценивают состояние слизистой оболочки влагалища, шейки матки);
  • ректовагинальное исследование (изучают состояние параметральной клетчатки);
  • цитологическое исследование (изучают мазки-отпечатки с поверхности изъявлений, соскобы с подозрительных участков);
  • биопсию.

Основа диагностики рака вульвы – гистологическое исследование. Для определения места биопсии проводят вульвоскопию. Если гистологическое исследование подтвердило диагноз «рак вульвы», то назначают дополнительное обследование:

  • визуальное и пальпаторное исследование вульвы и региональных лимфоузлов;
  • пункцию лимфоузлов (при подозрении на их метастатическое поражение);
  • УЗИ органов малого таза, печени;
  • рентгенографию органов грудной клетки;
  • цистоскопию, ректоскопию (при распространении опухолевого процесса).

Назначают исследование онкомаркеров.

При раке вульвы целесообразнее изучать онкомаркеры, чтобы контролировать эффективность лечения, своевременно выявлять рецидивы и метастатические поражения. Для этого определяют концентрацию в крови:

  • SCC. Он указывает на плоскоклеточный рак вульвы, головы и шеи, пищевода, легких, шейки матки и других локализаций. Его концентрация увеличивается при прогрессировании болезни.
  • РЭА. Концентрация онкофетального маркера повышается при колоректальном раке, новообразованиях желудка, женских половых органов, молочной железы.

Эти онкомаркеры указывают не только на рак: их концентрация в крови повышается при доброкачественных заболеваниях, поэтому для диагностики рака вульвы их не используют, а назначают до лечения. Повторное обследование необходимо провести после курса терапии. Онкомаркеры изучают в динамике, их повышение по сравнению с предыдущим исследованием указывает на неэффективность терапии, рецидив заболевания или наличие метастазов.

Первый шаг в диагностике рака вульвы включает физическое обследование, во время которого врач проведет тщательное обследование таза. Врач также проверит вульву, задний проход, прямую кишку, мочевой пузырь, яичники, влагалище и матку на наличие необычных изменений. Можно также сделать мазок Папаниколау и/или ВПЧ.

Общие диагностические методы обследования, используемые для оценки рака вульвы, включают:

  • Рентген: рентгенография, тип высокого электромагнитного излучения, часто используется для медицинской визуализации. Эта визуальное обследование является важной процедурой для диагностики, постановки и лечения рака. При диагностике карциномы вульвы может быть выполнен стандартный рентген грудной клетки, чтобы определить, распространились ли раковые клетки в легкие.
  • КТ: компьютерная томография (также известная как КТ, компьютерная осевая томография) — это рентгеновская процедура, в которой используется компьютер для получения трехмерных изображений в поперечном сечении внутри тела. В отличие от обычных рентгеновских снимков, компьютерная томография дает исключительно детальные изображения костей, органов и тканей. Рентгеновские снимки делаются под многими углами и объединяются, чтобы создать изображение поперечного сечения. КТ для выявления карциномы обычно используется для определения размера и формы опухоли или для определения того, распространился ли рак на лимфатические узлы или другие области тела.
  • МРТ: магнитно-резонансная томография (МРТ) — это инструмент для визуализации, предназначенный для создания подробных изображений в поперечном сечении внутренней части тела. Используя радиочастотные волны, мощные магниты и компьютер, системы МРТ могут различать нормальные и пораженные ткани. МРТ часто применяется для диагностики карциномы в области малого таза, и может помочь определить увеличенные лимфатические узлы в паху, которые могут указывать на то, что рак распространился. МРТ также используется для определения того, распространилась ли карцинома на головной или спинной мозг.
  • ПЭТ/КТ-сканирование. Эта передовая технология ядерной визуализации объединяет позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) и компьютерную томографию (КТ) в одном устройстве. Сканирование с помощью ПЭТ/КТ позволяет получить информацию как о структуре, так и о функциях клеток и тканей организма в течение одного сеанса визуализации. Сканирование с помощью ПЭТ может помочь обнаружить небольшие метастазы или определить, содержат ли увеличенные лимфатические узлы раковые клетки. Хотя ПЭТ-сканы очень чувствительны, они не показывают много деталей. Вот почему они часто выполняются в сочетании с компьютерной томографией.
  • Проктосигмоидоскопия и цистоскопия. В этих двух аналогичных процедурах врач будет использовать гибкую тонкую полую трубку с линзой и светом на конце, чтобы исследовать прямую кишку и ободочную кишку или мочевой пузырь. Проктосигмоидоскопия используется для исследования прямой кишки и толстой кишки, а цистоскопия — для исследования мочевого пузыря. При оценке рака вульвы, проктосигмоидоскопия и цистоскопия используются, чтобы определить, распространился ли рак на прямую кишку, толстую кишку или мочевой пузырь.
  • Биопсия сторожевого лимфатического узла. Биопсия сторожевого лимфатического узла используется для диагностики и постановки стадии рака вульвы, помогая определить, распространился (метастазировал) ли рак. Во время биопсии сторожевого лимфатического узла вблизи места опухоли вводят радиоактивное вещество и/или краситель. Первые лимфатические узлы, которые поглощают краситель, идентифицируются как сторожевые лимфатические узлы, потому что они являются первым дренажом лимфатических узлов, в который рак, наиболее вероятно, будет распространяться из первичной опухоли. Более чем один лимфатический узел может считаться дозорным лимфатическим узлом.

Для пациентов с карциномой вульвы биопсия сторожевого лимфатического узла может уменьшить количество инфекций, раны и лимфедемы. Удаление только одного или двух лимфатических узлов также позволяет избежать осложнений, которые могут возникнуть при операции по удалению 10-30 лимфатических узлов.

  • Рекомендуется выполнить взятие мазков-отпечатков с опухоли с цитологическим           и/или морфологическим исследованием; и/или биопсию опухоли с морфологическим исследованием; пункцию увеличенных лимфатических узлов с цитологическим исследованием; гистологическое исследование хирургически удаленного опухолевого препарата [5, 6, 7].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – Ib)

Метастазирование рака вульвы

Злокачественные опухоли вульвы метастазируют лимфогенно. Сначала поражаются региональные лимфоузлы:

  • лимфоузлы пахово-бедренного коллектора;
  • подвздошные;
  • поясничные.

Позднее образуются отдаленные метастазы. В основном их обнаруживают в запущенных случаях, когда региональные лимфоузлы уже поражены.

Частое и быстрое метастазирование рака вульвы обусловлено богато развитой лимфатической сетью, которая охватывает всю вульву и отводит лимфу в первую очередь в паховые, бедренные (глубокие паховые) и подвздошные лимфатические узлы. Отток лимфы из задних отделов вульвы происходит в паховые лимфатические узлы, расположенные на стороне локализации опухоли, из передних отделов отток происходит в те же лимфатические узлы и, кроме того, через пресимфизиальное сплетение в паховые лимфатические узлы, находящиеся на противоположной стороне. Отток лимфы из клитора через надлобковые и подлобковые лимфатические сосуды – во внутритазовые узлы, расположенные с обеих сторон.

Ведущим признаком клинической агрессии опухоли является наличие ее метастазов. Крайне злокачественным течением характеризуются опухоли клитора в тех случаях, когда нарушается этапность лимфогенного метастазирования. Частота метастазирования рака вульвы в лимфатические узлы пахово-бедренного коллектора у операбельных больных составляет 30-50%, на первом этапе поражаются поверхностные паховые лимфатические узлы, на втором – глубокие, расположенные вокруг магистральных бедренных сосудов.

Особое клиническое значение имеет метастазирование в проксимальную группу глубоких паховых (бедренных) лимфатических узлов (Клоке-Розенмюллера-Пирогова), вслед за которыми метастазы появляются в подвздошных и запирательных лимфатических узлах. Из подвздошных лимфатических узлов поражаются наружные подвздошные. Ситуация становится фатальной при метастазах в поясничных лимфатических узлах.

Частота регионарных метастазов зависит от величины первичной опухоли: при размерах до 2 см метастазы обнаруживаются в 25- 33% наблюдений; 2-3 см – 60-68%; 4-7 см – более 90%. По мере увеличения глубины инвазии опухоли частота регионарных метастазов увеличивается. При раке клитора у 10-30% больных могут наблюдаться изолированные метастазы опухоли в подвздошных лимфатических узлах при интактных лимфатических узлах пахово-бедренного коллектора.

Регионарными при раке вульвы являются паховые и бедренные (глубокие паховые) лимфатические узлы.

Как быстро развивается?

Зачастую рак появляется на фоне дистрофических изменений вульвы. Сразу возникает опухоль или язва. Их появлению сопутствуют зуд, жжение, наличие мелких травм.

Затем развивается преинвазивный рак. Если его не лечить, болезнь прогрессирует. Сначала патологический процесс ограничен вульвой или промежностью. Со временем опухоль поражает нижнюю часть уретры, влагалище, анус и параметральную клетчатку.

В запущенных случаях опухоль фиксируется к костям таза. Поражает мочевой пузырь, прямую кишку.

При начальном развитии региональных метастазов лимфоузлы плотные, безболезненные, подвижные. Позднее развивается вторичный лимфангит. Он сопровождается:

  • массивной опухолевой инфильтрацией;
  • некрозом опухоли;
  • гиперемией кожи.

В запущенных случаях опухоль прорастает сквозь кожу. Образуются свищи с истечением лимфы. К смерти пациентки приводит:

  • сильнейшая интоксикация;
  • сдавление метастазами мочеточников (развивается уремия);
  • кровотечение (из свищей, распадающейся опухоли);
  • метастатическое поражение отдаленных органов.

Течение и лечение заболевания у детей, беременных и кормящих, пожилых

Преклонный возраст. В основном рак вульвы развивается на фоне возрастных дистрофических процессов. В большинстве случаев пациенткам с этой формой рака более 60 лет. Главные отличия рака, развившегося в пожилом возрасте:

  • У молодых пациенток рак вульвы в основном ВПЧ-ассоциированный. В пожилом возрасте он ВПЧ-негативный. Развивается на фоне возрастных дистрофических изменений, крауроза.
  • У старших пациенток рак вульвы более агрессивен, быстрее возникают метастазы.
  • Лечение осложняется наличием сопутствующих болезней. Чаще всего сопровождают рак вульвы ожирение, гипертензия, сахарный диабет, сердечная недостаточность.

Зачастую диагноз ставят на ІІІ-IV стадиях. Связано это с нежеланием пожилых пациенток своевременно проходить осмотры у гинеколога. Возникающие первые симптомы списывают на возрастные изменения, хронические воспалительные болезни. Лечение также сопряжено с трудностями из-за наличия других заболеваний, при которых те или иные виды терапии противопоказаны. Курс лечения подбирается строго индивидуально. Нередко требуется консультация эндокринолога и кардиолога.

Дети. У детей выявляют рабдомиосаркому. Обнаружить ее могут даже у новорожденных девочек. Характеризуется рак вульвы в этом возрасте:

  • агрессивным течением;
  • быстрым метастазированием;
  • неблагоприятным прогнозом.

Встречаются рабдомиосаркомы вульвы у детей редко, выглядят как полиповидные разрастания.

Достигнуть положительного эффекта можно, своевременно диагностировав рабдомиосаркому и применив комплексное лечение:

  • предоперационную полихимиотерапию;
  • лучевое облучение;
  • радикальное удаление опухоли;
  • послеоперационную полихимиотерапию.

Только тактика сочетания химиолучевого лечения с радикальным удалением опухоли – залог эффективной терапии. Используя все доступные методы, удается добиться 5-летнего выживания у детей с этой опасной и быстро прогрессирующей болезнью.

Беременность и лактация. Рак вульвы редко сочетается с беременностью, все-таки этому заболеванию подвержены женщины в постменопаузе. Но возникнуть он может и в репродуктивном периоде. Если рак вульвы выявляют у беременной, то тактика лечения зависит от срока гестации, гистологического типа опухоли, стадии рака:

  • Преинвазивный рак. Лечение откладывают. Не позднее чем через 3 месяца после родов делают вульвэктомию.
  • Рак І-ІІ стадия, I триместр. Специалистами рекомендовано прерывание беременности, радикальная вульвэктомия, пахово-бедренная лимфаденэктомия.
  • Рак І-ІІ стадия, II-III триместр. Лечебная тактика индивидуальна. Если женщина настойчиво хочет сохранить ребенка при высокодифференцированном раке, то проводится радикальное хирургическое лечение. В конце 3 триместра делают кесарево сечение. По необходимости после рождения ребенка назначают химиолучевое лечение.
  • Рак ІІІ стадия. Специалистами настоятельно рекомендуется прерывание беременности. Предоперационная лучевая терапия, радикальная операция.

В большинстве случаев сочетание рака вульвы с беременностью характеризуется плохим прогнозом.

Если рак вульвы выявили после родов, когда ребенок находится на грудном вскармливании, то кормление прекращают, если требуется химиолучевое лечение. На І стадии заболевания, когда показана только операция, кормление прекращают на период хирургического лечения. Возобновляют его через несколько дней после операции, если нет других противопоказаний.

Лечение в России

Онкологических клиник, частных и государственных, множество, но лечат рак вульвы в тех, где есть онкогинекологическое отделение, необходимое оборудование и профессиональные врачи.

В крупных российских онкологических центрах рак вульвы лечат в зависимости от стадии заболевания, используя современные и проверенные традиционные способы лечения:

  • фотодинамическую терапию;
  • лазерное удаление опухоли;
  • криодеструкцию;
  • электроэксцизию;
  • лучевую терапию;
  • химиолучевое лечение;
  • хирургическое лечение (от простой вульвэктомии до тазовой экзентерации).

При запущенных формах болезни оказывают паллиативную помощь. Есть психологическая поддержка для пациенток и их родственников.

Лечиться можно как частным образом, так и в государственной клинике (по направлению). Перед выбором онкогинекологии необходимо уточнить, какие там проводят процедуры. Ведь если в центре возможно только лазерное удаление или криодеструкция опухоли, то такое лечение рекомендовано исключительно при неинвазивном раке, когда нет необходимости в дальнейшем гистологическом исследовании.

Самые крупные онкоцентры в России:

  • НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, г. Москва. Неинвазивный рак лечат методом криотерапии. Делают операции (объем хирургического вмешательства зависит от степени распространенности опухолевого процесса). Применяют различные виды лучевого лечения, проводят противовирусную терапию (если выявлены онкотипы ВПЧ и герпесвирусы). Назначают лекарственные препараты (таргетные средства, цитостатики, цитотоксины), проводят иммунотерапию, фотодинамическую терапию.
  • МНИОИ им. П.А. Герцена г. Москва. В отделении онкогинекологии лечат пациенток, используя современное оборудование. Выбирают наиболее оптимальный метод хирургического вмешательства. Криодеструкцию и лазерное удаление проводят редко, так как после этих процедур невозможно гистологическое исследование. Применяют химиотерапию – местную и в виде инфузий.
  • НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова, г. Санкт-Петербург. При раке in situ возможно амбулаторное лечение (опухоль удаляют с помощью малоинвазивных методик). На более поздних стадиях в стационаре проводят различные виды хирургического вмешательства. По необходимости назначают химиолучевое лечение. Терапевтическая схема подбирается индивидуально.

В большинстве частных онкологических центров, где есть отделения онкогинекологии, ограничиваются малоинвазивными хирургическими вмешательствами (криотерапией, лазерной деструкцией).

Средняя стоимость лечения рака вульвы

Услуга Цена (руб.)
Лазерное удаление 300
Фотодинамическая терапия (1 сеанс) 2000
Гемивульвэктомия 17 800
Вульвэктомия 21 000
Расширенная вульвэктомия 27 500
Эвисцерация малого таза 68 000
Эвисцерация малого таза с реконструктивно-пластическим компонентом 77 000
Дистанционная лучевая терапия на линейном ускорителе (1 сеанс) от 1300
Химиотерапия (1 сеанс) от 1000

После радикальных операций в онкологических клиниках предлагают реабилитационные программы. Особенно они необходимы пациенткам, которым проводилась эвисцерация малого таза. После прохождения программы значительно улучшается качество жизни таких больных.

Наталья. «Огромная благодарность медицинскому персоналу онкогинекологии НМИЦ им. Петрова за их отзывчивость, терпение, тяжелый труд в борьбе со сложной болезнью».

Елена. «Хочу поблагодарить врачей, спасших мою маму. В клинику Герцена мы обратились после длительных хождений по другим больницам. В государственных больницах квот почему-то нет, мест нет, и называли огромные цены на лечение. Еще в одной клинике сказали, что удалят все органы в малом тазу, а потом потребуется еще какая-то операция.

Мама была просто в истерике. Тогда мы и обратились в Герцена. Сначала за 2 недели прошли исследование (часть платно, часть бесплатно). Оформили квоту на лечение. Сделали операцию, удалив только пораженную часть органа. Врачи и медсестры внимательные и отзывчивые. Через неделю после выписки выдали эпикриз с протоколом лечения и результатами послеоперационной гистологии. Врач все объяснила. Из минусов только то, что еда была холодная, но ее можно было разогревать в микроволновке».

Лечение в Германии

В Германии для лечения рака вульвы используют современное оборудование. Проводят диагностику, пересматривают результаты биопсии. Предпочтение отдают традиционным методам лечения онкогинекологии:

  • гемивульвэктомии;
  • вульвэктомии.

На ранних этапах проводят щадящее лечение, удаляют неоплазию с помощью лазера и криотерапии. По показаниям назначают иммуномодулирующую, иммуностимулирующую и противовирусную терапию.

Если выявлены региональные метастазы, проводят лимфодиссекцию. При распространении опухолевого процесса удаляют пораженные органы, проводят тазовую эвисцерацию.

В запущенных случаях сначала рекомендуют:

  • лучевое лечение на аппаратах с линейным ускорителем;
  • иммунотерапию;
  • цитостатические препараты.

Если опухоль имеет специфические клетки-мишени, для ее уничтожения назначают таргетную химиотерапию.

Каждой пациентке индивидуально подбирают схему лечения.

Лечат рак вульвы в клиниках, где есть онкогинекологическое отделение. Крупные центры:

  • Центр по лечению опухолевых заболеваний половых органов университетской гинекологической клиники Гейдельберга, г. Гейдельберг. Лечат рак вульвы хирургическим методом, по возможности проводят малоинвазивные операции. Дополняют лечение иммунотерапией, химиолучевым лечением. Оказывают психологическую поддержку. Есть программы реабилитации.
  • Отделение гинекологии Университетской клиники Тюбингена, г. Тюбинген. В клинике лечат все виды опухолей женской половой системы. Используют новейшие научные разработки. Проводят разработку современных хирургических методов лечения. Есть служба психологической поддержки и реабилитации.

Примерная стоимость лечения рака вульвы в Германии

Услуга Цена (евро)
Гемивульвэктомия 2000
Расширенная вульвэктомия с пластикой от 15 000
Лучевая терапия (1 курс) от 8000
Химиотерапия (1 курс) от 16 000

Анна. «Болело у меня внизу живота. Я подумала, что это из-за спины боль отдает. А позднее начались выделения. Прошла обследование, у меня оказался рак вульвы. Наши врачи хорошего не обещали, ведь нет оборудования, лекарств и денег не выделяют. Решила я найти клинику за границей, где возьмутся меня лечить.

Лечение рака вульвы в Израиле

В израильских клиниках лечат рак вульвы на ранних стадиях и в запущенных случаях. Индивидуально подбирают программу лечения.

Преинвазивный и микроинвазивный рак лечат:

  • лазерной абляцией;
  • криодеструкцией;
  • фотодинамической терапией.

Если одной из причин развития неоплазии является ВПЧ, назначают противовирусное лечение.

Для профилактики рака вульвы, вызванного онкотипами вируса папилломы человека, проводят вакцинацию.

Для лечения рака на поздних стадиях применяют:

  • экспериментальные методы лечения;
  • традиционные хирургические операции;
  • лучевое лечение;
  • полихимиотерапию.

Подбор методики осуществляется по типу, форме новообразования, стадии, риска рецидивирования.

Онкогинекологические отделения есть во многих клиниках. Выбирать необходимо те, которые предлагают наибольший спектр методов лечения рака вульвы, после лечения консультируют своих пациентов, оказывают психологическую поддержку, подбирают адекватную программу реабилитации (после обширных операций).

Самые известные клиники, признанные международным сообществом:

  • Клиника Элиша, г. Хайфа. В онкогинекологическом отделении работают ведущие специалисты. Лечат рак вульвы разнообразными методиками, включая расширенные операции, гипертермическую внутрибрюшную химиотерапию, брахитерапию, лучевое лечение с использованием линейных ускорителей, малоинвазивные хирургические вмешательства.
  • Медицинский центр им. Хаима Шибы, г. Тель-Авив. В основном рак вульвы лечат хирургическим методом, дополняют его противовирусным лечением (по показаниям), химиолучевой терапией. План лечения зависит от возраста пациентки, типа опухоли и степени ее распространения.

Средняя стоимость лечения рака вульвы в Израиле

Услуга Цена (евро)
Гемивульвэктомия 1500
Расширенная вульвэктомия с пластикой от 14 000
Лучевая терапия (1 курс) от 7500
Химиотерапия (1 курс) от 3000

В запущенных случаях после удаления опухоли проводят пластические реконструктивные операции. Подбирают программу реабилитации.

Инга. «Я восхищаюсь врачами клиники Элиша. Они вылечили меня от рака вульвы. Израиль я выбрала, потому что наслышана о том, что онкологию там успешно лечат, и у меня там есть знакомые, которые пообещали помочь. Хотя опухоль была небольшой, было тяжело. Мне кажется, что вылечиться мне помогли не столько операция и облучение, сколько доброжелательное ко мне отношение. Я теперь всем, кто сталкивается с диагнозом «рак», рекомендую лечиться в Израиле».

Елена. «В 2015 году моя тетя заболела раком вульвы. Из-за специфических симптомов она стеснялась своего заболевания, не говорила родным и к врачам тоже не обращалась. Она не думала, что это может быть рак. Когда поставили диагноз, болезнь была запущенной. Прогноз крайне неблагоприятный, а время упущено.

Мы полетели в Израиль, в клинику Шиба, чтобы не терять еще больше времени в бесконечных очередях. Про клинику мы слышали, что там лучшее отделение онкогинекологии. Так оно и есть. Удалили опухоль и близлежащие ткани. Позднее сделали пластическую операцию. Недавно я ездила с тетей в Израиль на контрольное обследование. Сейчас с ней все в порядке, она здорова. Мы очень довольны профессионализмом врачей, и их отношением. Спасибо им большое».

Процесс восстановления после лечения

Как быстро восстановится организм после лечения, зависит от стадии рака и соответствующих методов лечения. Чем раньше была начата терапия, тем меньше будет длиться реабилитация. При обширных операциях, особенно если опухоль распространилась на соседние структуры, сложнее восстановить физическую и сексуальную активность.

После расширенной вульвэктомии и лимфаденэктомии восстановительный период длится несколько недель. Затем может потребоваться пластическая операция.

Независимо от метода лечения, пациентки обязательно должны находиться под наблюдением. Необходимо посещать онкогинеколога:

  • 1 раз в 3 месяца (1-й год после лечения);
  • через 4–5 месяцев (2-й год);
  • раз в полгода (3-4-й годы);
  • 1 раз в год (5-й год).

Частое посещение врача необходимо, так как рак вульвы может рецидивировать.

Рецидивы рака вульвы

Рецидивы рака вульвы могут быть локальными, регионарными или локально-регионарными. Частота их возникновения зависит от стадии заболевания, глубины инвазии и, что наиболее важно, поражения регионарных лимфатических узлов. Частота рецидивов при плоскоклеточном раке составляет 15-40%. Прогноз при рецидиве рака вульвы зависит от локализации поражения и сроков возникновения.

Лечение эффективно только при изолированном рецидиве в области вульвы без поражения лимфатических узлов. Стойкое излечение при рецидивах в области вульвы наблюдается в 40-80% случаев. При возникновении позднего локального рецидива (через 2 года и более) после проведения первичного комбинированного лечения (лучевой терапии операции) 5-летняя выживаемость составляет более 50%.

Причинами возникновения рецидива являются нерадикальная резекция опухоли (ближе 1 см от ее края) – 50%, глубокая инвазия и большой размер опухоли. Тактика лечения при рецидиве рака вульвы индивидуальна: если возможно, то выполняют радикальную резекцию, в остальных случаях – комбинированное или комплексное лечение.

У больных с метастазами в паховых лимфатических узлах, особенно множественными, двусторонними, с прорастанием в окружающие ткани, велика вероятность рецидива заболевания с поражением подвздошных или тазовых лимфатических узлов и внутренних органов. Прогноз у больных с регионарным или системным рецидивом заболевания неблагоприятный.

Метастазы в лимфатических узлах не позволяют выполнить радикальную резекцию, лучевая терапия при больших рецидивных опухолях бесперспективна, а эффективные схемы химиотерапии отсутствуют. Незначительному числу больных с поражением подвздошных лимфатических узлов можно провести радикальную лимфаденэктомию с последующей лучевой терапией.

Центр по лечению опухолевых заболеваний половых органов университетской гинекологической клиники Гейдельберга, г. Гейдельберг

1. Широкое локальное иссечение с лучевой терапией или без нее при локальных рецидивах.

2. Расширенная вульвэктомия с тазовой экзентерацией.

3. Химиолучевое лечение с хирургическим лечением или без него.

4. Проведение нестандартной химиотерапии или других видов системного лечения. В гинекологическом отделении РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН в настоящее время химиотерапия проводится по схеме: цисплатин 80 мг/м2 в/в в 1-й день, 5-фторурацил 400 мг/м2 в/в в 1, 3, 5, 8-й дни, блеомицин 15 мг в/в в 1, 3, 5, 8-й дни, циклофосфан 400 мг в/в в 1, 3, 5, 8-й дни. Эта схема применяется с положительным эффектом и при первично-распространенной опухоли.

Чтобы не допустить повторной опасной болезни, рекомендуют удалять опухоль в пределах здоровой ткани. При подозрении на поражение лимфоузлов обязательно проводят лимфаденэктомию. Эффективно для профилактики возвращения рака постоперационное лучевое облучение.

При выявлении рецидива рака вульвы терапевтическая тактика зависит от расположения опухоли, проведенного ранее лечения. Если поражения минимальные, ограниченные, то проводят:

  • лазерную или ножевую эксцизию;
  • фотодинамическую терапию;
  • контактное лучевое лечение.

Если рецидив возник в региональных лимфоузлах, сразу назначают химиопрепараты (Цисплатин, 5–фторурацил). Затем проводят пахово-бедренную или пахово-бедренно-подвздошную лимфаденэктомию.

Значительное поражение лечат паллиативно.

Не допустить рецидива возможно, правильно подобрав тактику лечения, определив объем необходимого хирургического вмешательства.

Осложнения

При раке вульвы появление осложнений зависит от своевременности лечения (при органосохраняющих операциях они незначительны, если вдруг возникают), степени распространенности процесса.

После расширенной вульвэктомии возникают:

  • большие тканевые дефекты;
  • воспалительные поражения;
  • расхождение послеоперационной раны.

Инфицирование из-за длительного заживления ран в основном возникает у пожилых, ослабленных пациенток.

Через 2-3 недели у больных с распадающейся опухолью, воспалительной инфильтрацией тканей, гнойными налетами, возможно расхождение операционной раны. Чтобы избежать подобного, пациенткам с гнойно-воспалительным процессом сразу рану не зашивают, а накладывают специальные мазевые тампоны.

Тяжелые осложнения возникают у пациенток, которым требовалась эвисцерация малого таза. Со временем при правильно подобранной программе реабилитации у них улучшается физическая активность, восстанавливаются социальные связи.

Профилактика

  • Рекомендуется соблюдать следующую периодичность и методы наблюдения после завершения лечения по поводу плоскоклеточного рака влагалища:
  1. последующие консультации каждые 3 месяца в течение первых двух лет;
  2. каждые 6 месяцев до 5 лет после лечения;
  3. каждый год после 5 лет;

или при появлении жалоб;

  1. у пациентов с высоким риском прогрессирования заболевания перерыв между обследованиями может быть сокращен.

Несмотря на то что рак вульвы относится к визуально выявляемым заболеваниям, значительное число больных обращается к врачу при наличии распространенного процесса. С одной стороны, это обусловлено анатомическими особенностями наружных половых органов, имеющих обильно развитую кровеносную и лимфатическую сети, выраженной пролиферативной активностью нлоскоклеточного рака и его ранним метастазированием в регионарные зоны, с другой – отсутствием патогенетически обоснованной профилактики и эффективного лечения нейродистрофических процессов.

Это связано и с тем, что больные данной категории – женщины пожилого и старческого возраста, которые давно не обращались к врачу и проводили самолечение. Другая причина связана с врачебными ошибками, заключающимися в том, что больным в течение длительного времени необоснованно не проводили биопсию опухоли и ограничивались противовоспалительным лечением.

В настоящее время существуют три основных пути улучшения результатов лечения: первичная и вторичная профилактика, ранняя диагностика и адекватное лечение.

Согласно патогенетическим механизмам развития рака вульвы, первичная профилактика должна быть направлена на предупреждение инфекций, передающихся половым путем, устранение обменноэндокринных нарушений и т.д.

• лечение нейродистрофических процессов (лейкоплакии и крауроза), которое не следует начинать без гистологического уточнения диагноза;

• лечение плоскоклеточной гиперплазии (гипертрофические и бородавчатые формы) должно быть предпочтительно хирургическим, с применением криодеструкции или С02-лазера;

• консервативное медикаментозное лечение нейродистрофических заболеваний при отсутствии эффекта не должно проводиться более полугода. В этих случаях следует обсудить вопрос о хирургическом лечении;

• у больных нейродистрофическими заболеваниями при гистологическом исследовании с высокой частотой выявляют дисплазию и преинвазивный рак вульвы. Хирургическое лечение дисплазии и рака in situ – наиболее эффективный путь предупреждения инвазивного рака вульвы;

Медицинский центр им. Хаима Шибы, г. Тель-Авив

• расширение показаний к хирургическому лечению при дисплазиях вульвы;

• разработка методик щадящих органосохраняющих операций и криодеструкции или лазерной деструкции у больных молодого возраста с дисплазией или преинвазивным раком вульвы, что способствует сексуальной реабилитации женщин.

Для предупреждения и своевременного выявления рака вульвы (на ранних стадиях, когда болезнь лечат малоинвазивными методиками) нужно не только придерживаться диеты. Обязательно следует:

  • ежегодно проходить осмотр у гинеколога;
  • своевременно лечить предраковые заболевания;
  • при первых признаках не стесняться, а идти на консультацию к врачу.

Чем раньше удастся выявить рак вульвы, тем легче и надежнее от него избавиться.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии качества

Уровень достоверности доказательств

Уровень убедительности рекомендаций

1

Выполнена цитологическая и/или морфологическая верификация диагноза до начала лечения, за исключением случаев начала лечения с операции

Ib

A

2

Выполнено стадирование по TNM

Ia

A

3

Выполнено морфологическое исследование удаленного препарата (при проведении хирургического лечения)

Ib

A

4

Выполнена консультация онколога после операции для определения тактики послеоперационной терапии

Ia

A

5

Выполнен 1 курс адьювантной химиотерапии не позднее 28 дня от момента хирургического вмешательства в соответствии с указанными рекомендациями (при отсутствии послеоперационных осложнений)

II

B

6

Выполнена неоадъювантная химиолучевая терапия в соответствии с указанными рекомендациями

II

A

7

Выполнена адъювантная лучевая терапия в соответствии с указанными рекомендациями

II

A

8

Выполнен курс химиолучевой терапии не позднее 28 дня от выявления метастатической болезни или хирургического вмешательство по удалению первичной опухоли при наличии метастазов (в отсутствии послеоперационных осложнений)

IV

C

Оцените статью
Агрегатор знаний по медицине