Юперио – инструкция по применению, цена, отзывы, аналоги, 50 мг

Рак

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма Юперио – таблетки, покрытые пленочной оболочкой:

  • дозировка 50 мг (25,7 мг 24,3 мг): двояковыпуклые, овальные, белые с фиолетовым оттенком, без риски, с фаской, гравировкой LZ на одной и NVR на другой стороне (в блистерах по 14 шт., в картонной пачке 2 блистера);
  • дозировка 100 мг (51,4 мг 48,6 мг): двояковыпуклые, овальные, бледно-желтые, без риски, с фаской, гравировкой LI на одной и NVR на другой стороне (в блистерах по 14 шт., в картонной пачке 2 или 4 блистера);
  • дозировка 200 мг (102,8 мг 97,2 мг): двояковыпуклые, овальные, светло-розовые, без риски, с фаской, гравировкой LII на одной и NVR на другой стороне (в блистерах по 14 шт., в картонной пачке 2 или 4 блистера).

Состав 1 таблетки (по 50/100/200 мг соответственно):

  • активное вещество: валсартана и сакубитрила гидратный комплекс натриевых солей – 56,551/113,103/226,206 мг (соответствует содержанию кислотной формы безводной – 50/100/200 мг, из которых содержание валсартана составляет 25,7/51,4/102,8 мг, сакубитрила – 24,3/48,6/97,2 мг);
  • вспомогательные компоненты: кремния диоксид коллоидный – 1/1/2 мг; тальк – 2/2/4 мг; магния стеарат – 6/6/12 мг; кросповидон – 18/18/36 мг; гипролоза – 25/25/50 мг; целлюлоза микрокристаллическая – 91,449/34,897/69,794 мг;
  • оболочка: премикс оболочки красный – 0,019/0,012/0,168 мг (тальк – 0,001/0,001/0,012 мг; макрогол 4000 – 0,001/0,001/0,012 мг; краситель железа оксид красный – 0,003/0,002/0,024 мг; гипромеллоза – 0,014/0,009/0,120 мг); премикс оболочки белый – 7,957/7,732/11,796 мг (тальк – 0,569/0,553/0,843 мг; макрогол 4000 – 0,569/0,553/0,843 мг; титана диоксид – 1,138/1,106/1,687 мг; гипромеллоза – 5,681/5,521/8,422 мг); таблетки по 50 и 200 мг – премикс оболочки черный – 0,024/0,036 мг (тальк – 0,002/0,003 мг; макрогол 4000 – 0,002/0,003 мг; краситель железа оксид черный – 0,003/0,005 мг; гипромеллоза – 0,017/0,026 мг); таблетки по 100 мг – премикс оболочки желтый – 0,256 мг (тальк – 0,018 мг; макрогол 4000 – 0,018 мг; краситель железа оксид желтый – 0,037 мг; гипромеллоза – 0,183 мг).

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Действие Юперио опосредовано новым механизмом: одновременной блокадой рецепторов к ангиотензину II 1 типа (AT1) валсартаном, который является антагонистом рецепторов ангиотензина II (APA II), а также подавлением активности неприлизина веществом LBQ657, которое является активным метаболитом сакубитрила.

Взаимодополняющие благоприятные эффекты активных веществ лекарственного средства на состояние сердечно-сосудистой системы и почек на фоне сердечной недостаточности обусловлены увеличением количества расщепляемых неприлизином пептидов (таких как натрийуретические пептиды), что опосредовано действием LBQ657 с одновременным подавлением негативных эффектов ангиотензина II валсартаном.

Натрийуретические пептиды активируют сопряженные с гуанилилциклазой мембраносвязанные рецепторы, благодаря чему повышается концентрация циклического гуанозинмонофосфата, вызывающего снижение симпатической активности, подавление высвобождения ренина и альдостерона, увеличение скорости клубочковой фильтрации, почечного кровотока, диуреза и натрийуреза, симптомы вазодилатации, антифибротическое и антигипертрофическое действие.

Валсартан блокирует ангиотензин II-зависимое высвобождение альдостерона и подавляет негативные эффекты ангиотензина II на почки и сердечно-сосудистую систему посредством избирательного блокирования AT1-рецептора. Тем самым он предотвращает стойкую активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, которая вызывает пролиферацию и активацию роста клеток, задержку воды и натрия почками, сужение сосудов, а также последующую перестройку сердечно-сосудистой системы, усугубляющей нарушения в ее функционировании.

Оценку фармакодинамических эффектов комплекса валсартана и сакубитрила проводили после его однократного и многократного применения у больных с хронической сердечной недостаточностью и здоровых добровольцев. Отмечающиеся эффекты соответствовали механизму действия комплекса активных веществ Юперио, состоящего в одновременной блокаде ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и подавлении неприлизина.

На протяжении 7-дневного исследования у больных со сниженной фракцией выброса левого желудочка, которым валсартан назначался для контроля, применение сакубитрила и валсартана служило увеличению концентрации циклического гуанозинмонофосфата в моче, статистически значимому кратковременному увеличению натрийуреза и понижению концентрации предсердного натрийуретического пептида (MR-proANP) и N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) в плазме крови (в сравнении с валсартаном).

В течение 21-дневного исследования у больных со сниженной фракцией выброса левого желудочка использование комбинации сакубитрила и валсартана служило снижению плазменных концентраций NT-proBNP, эндотелина-1 и альдостерона, статистически значимому повышению концентрации предсердного натрийуретического пептида (ANP) и циклического гуанозинмонофосфата в моче и концентрации циклического гуанозинмонофосфата в плазме крови (в сравнении с исходным состоянием).

Помимо этого, сочетанное применение валсартана и сакубитрила блокирует AT1-рецептор, о чем свидетельствует повышение концентрации и активности ренина в плазме крови.

Другое исследование применения комплекса валсартана и сакубитрила показало более значительное повышение концентраций циклического гуанозинмонофосфата и мозгового натрийуретического пептида (BNP) в моче и более выраженное снижение концентрации NT-proBNP в плазме крови (в сравнении с применением эналаприла).

В исследовании с подробным изучением интервала QT у здоровых мужчин, однократное применение комплекса сакубитрила и валсартана в дозах 0,4 и 1,2 г на реполяризацию сердца эффекта не оказывало.

Неприлизин является одним из нескольких ферментов, принимающих участие в метаболизме амилоида-β (Аβ) головного мозга и спинномозговой жидкости. При терапии комплексом сакубитрила и валсартана в дозе 0,4 г 1 раз в день на протяжении 14 суток у здоровых добровольцев концентрации Аβ l-38 в спинномозговой жидкости повышались, а Аβ 1-40 и 1-42 – никак не менялись. Неизвестно клиническое значение этого факта.

При проведении исследования применения комплекса сакубитрила и валсартана у больных с хронической сердечной недостаточностью было отмечено статистически достоверное снижение риска смертности по причине сердечно-сосудистой патологии или госпитализации в связи с острой сердечной недостаточностью. Абсолютное снижение этих показателей составляло 4,7%, относительное (по сравнению с эналаприлом) – 20%.

В группе исследуемого препарата частота случаев внезапной смерти по причине сердечно-сосудистой патологии, которые составляли 45% всех летальных исходов, снизилась на 20% в сравнении с группой эналаприла. Частота случаев развития недостаточности сократительной функции сердца, являющейся в 26% случаев причиной летального исхода на фоне сердечно-сосудистой патологии, снизилась в группе исследуемого препарата на 21% в сравнении с таковым показателем в группе эналаприла.

Фармакокинетика

https://www.youtube.com/watch?v=ytaboutru

Характеристика комплекса сакубитрила и валсартана:

  • всасывание: после перорального приема комплекс распадается на валсартан и сакубитрил. сакубитрил далее метаболизируется с образованием метаболита LBQ657, Cmax (максимальная концентрация) которого в плазме крови достигается по прошествии 3 ч; Cmax компонентов комплекса соответственно составляет 0,5 и 1,5 ч, а их абсолютная биодоступность ≥ 60 и 23%; равновесные концентрации валсартана, LBQ657 и сакубитрила при приеме 2 раза в день достигаются через 3 суток; в равновесном состоянии статистически значимого накопления валсартана и сакубитрила не отмечается, однако накопление LBQ657 при однократном применении превышает концентрацию в 1,6 раза; одновременный прием пищи на показатели системного воздействия валсартана, LBQ657 и сакубитрила клинически значимого влияния не оказывает; при приеме комплекса одновременно с едой снижение экспозиции валсартана не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта; применение комплекса не зависит от времени приема пищи;
  • распределение: комплекс имеет значительную степень связи с белками плазмы крови – от 94 до 97%; при сравнении экспозиций в спинномозговой жидкости и плазме крови было выявлено, что LBQ657 проникает через гематоэнцефалический барьер в небольшой степени (0,28%); кажущийся Vd (объем распределения) комплекса варьирует в пределах от 107,8 до 157,4 л;
  • метаболизм: под действием ферментов сакубитрил быстро превращается в метаболит LBQ657, который в дальнейшем существенно не метаболизируется; метаболизм валсартана незначительный и лишь 20% применяемой дозы обнаруживается в виде метаболитов; гидроксильный метаболит обнаруживается в плазме крови в незначительных концентрациях ({amp}lt; 10%); в связи с тем, что оба вещества метаболизируются в минимальной степени посредством изоферментов цитохрома CYP450, изменение их фармакокинетики при сочетанном применении средств, оказывающих влияние на изоферменты CYP450, маловероятно;
  • выведение: от 52 до 68% сакубитрила (в основном в виде LBQ657) и приблизительно 13% валсартана и его метаболитов после перорально приема выводятся почками; 37–48% сакубитрила (в основном в виде LBQ657) и 86% валсартана и его метаболитов – через кишечник; Т1/2 (период полувыведения) валсартана, LBQ657 и сакубитрила в среднем составляет 9,9; 11,48 и 1,43 ч соответственно.

Фармакокинетические параметры сакубитрила, LBQ657 и валсартана в изученном диапазоне доз комплекса от 0,05 до 0,4 г изменяются пропорционально принятой дозе.

Экспозиции валсартана и LBQ657 у больных в возрасте от 65 лет выше на 30 и 42% соответственно в сравнении с пациентами более молодого возраста. Это различие не имеет связи с клинически значимыми эффектами, в связи с чем коррекции дозы лекарственного средства не требуется.

Между функцией почек и AUC (площадь под кривой «концентрация – время») не наблюдалась корреляция для валсартана, но наблюдалась для LBQ657.

Юперио – инструкция по применению, цена, отзывы, аналоги, 50 мг

При нарушениях функции почек легкой и умеренной степени тяжести AUC для LBQ657 была в 2 раза выше, чем у больных с нормальной функцией почек, а при нарушениях тяжелой степени – увеличивалась в 2,7 раза.

В случаях нарушений функции почек легкой и умеренной степени тяжести коррекции дозы лекарственного средства не требуется. Поскольку данных о применении препарата при нарушениях функции почек тяжелой степени недостаточно, рекомендуется соблюдать осторожность при назначении Юперио пациентам данной категории.

Данные по использованию лекарственного средства у больных, находящихся на гемодиализе, отсутствуют. Однако, поскольку валсартан и LBQ657 связываются с белками плазмы крови в значительной степени, маловероятно их эффективное выведение из крови при гемодиализе.

Экспозиция сакубитрила при нарушениях функции печени легкой и умеренной степени тяжести повышалась соответственно в 1,5 и 3,4 раза; LBQ657 – в 1,5 и 1,9 раза; валсартана – в 1,2 и 2,1 раза. При нарушениях функции печени легкой или умеренной степени тяжести, включая обструкцию желчных путей, дозу Юперио не корректируют.

Противопоказания

Согласно инструкции, Юперио назначают для лечения хронической сердечной недостаточности (II–IV класса по классификации NYHA) при систолической дисфункции для снижения риска сердечно-сосудистой смертности и госпитализации по поводу сердечной недостаточности.

Абсолютные:

  • холестаз, билиарный цирроз, нарушение функции печени тяжелой степени;
  • ангионевротический отек в анамнезе на фоне предшествующего лечения ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента или АРА II;
  • период 36 ч после отмены ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента;
  • сочетанная терапия алискиреном (при сахарном диабете, умеренном или тяжелом нарушении функции почек), ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, иными препаратами, в состав которых входит АРА II;
  • возраст младше 18 лет;
  • беременность (планирование беременности);
  • период лактации;
  • индивидуальная непереносимость содержащихся в препарате компонентов.

Относительные (болезни/состояния, при наличии которых назначение Юперио требует осторожности):

  • тяжелые нарушения функции почек (в т. ч. у больных, находящихся на гемодиализе или проходящих процедуру гемодиализа);
  • двусторонний стеноз почечной артерии;
  • ангионевротический отек в анамнезе;
  • гиповолемия, которая может быть вызвана применением диуретиков, соблюдением низкосолевой диеты, диареей или рвотой;
  • одновременное лечение препаратами, способными увеличивать содержание калия в сыворотке крови (к примеру, препараты калия, калийсберегающие диуретики), ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа, статинами.

Передозировка

Таблетки принимают перорально вне зависимости от режима питания.

Начальная доза – 1 таблетка 100 мг (51,4 48,6 мг) 2 раза в день; максимальная – 1 шт. 200 мг (102,8 97,2 мг) 2 раза в день.

Пациентам, ранее не получавшим ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или АРА II, или получавшим низкие дозы этих средств, назначают Юперио 50 мг (25,7 24,3 мг) 2 раза в день с медленным дальнейшим повышением дозы в 2 раза с интервалом 1 раз в 21–28 суток.

С учетом переносимости препарата пациентом, дозу Юперио увеличивают в 2 раза каждые 14–28 суток до максимальной суточной.

После отмены ингибитора ангиотензинпревращающего фермента, прием таблеток начинают не ранее чем по прошествии 36 ч, поскольку возможно развитие ангионевротического отека вследствие сочетанного приема препаратов.

В виду того, что в препарате содержится валсартан (АРА II), его нельзя применять в комбинации с другими лекарственными средствами, в состав которых входит АРА II.

При развитии у больного нарушения функции почек, гиперкалиемии, клинически выраженного снижения артериального давления, свидетельствующих о непереносимости Юперио, рекомендуется рассмотреть вопрос о временном снижении его дозы или коррекции дозы одновременно применяемых препаратов.

Основные симптомы: наиболее вероятно выраженное снижение артериального давления.

Рекомендуется симптоматическое лечение; при случайной передозировке – промывание желудка или провоцирование рвоты; при выраженном снижении артериального давления – внутривенное введение 0,9% раствора натрия хлорида, обеспечение пребывания больного в положении лежа с приподнятыми ногами на необходимый для лечения период, поддержание деятельности сердечно-сосудистой системы, в том числе регулярный контроль количества выделяемой мочи, объема циркулирующей крови, деятельности дыхательной системы и сердца.

Побочные действия

Искусственная нейронная сеть (ANN) была создана для идентификации взаимосвязей между каждым лекарственным средством (сакубитрил, валсартан и их комбинацией (например, L CZ696)) и исследуемым клиническим состоянием, например, ремоделированием сердца. Это позволило оценить, действует ли сакубитрил / валсартан синергически или аддитивно (рис. 1в).

https://www.youtube.com/watch?v=ytpolicyandsafetyru

Как показано в таблице 1, молекулярные механизмы валсартана тесно связаны с профилактикой гипертрофии. Напротив, Сакубитрил действует, предотвращая расщепление эндогенных вазоактивных пептидов, включая натрийуретические пептиды (ANP, BNP и CNP), тем самым ограничивая гибель клеток миокарда. В комбинированном лекарственном средстве молекулярная синергия может обратить или уменьшить ремоделирование внеклеточного матрикса левого желудочка (LVEMR), уменьшить гибель клеток кардиомиоцитов и через валсартан усилить эффекты сакубитрила.

Юперио – инструкция по применению, цена, отзывы, аналоги, 50 мг

Таблица в натуральную величину

Основываясь на анализе системы терапевтической оценки эффективности (TPMS), модель смогла создать сеть, отображающую МоА, которая могла бы объяснить полезные эффекты сакубитрила / валсартана (рис. 2). Один и тот же синергический МоА был выявлен в двух когортах, после ИМ и HF, причем многие пути подтверждают мнение о том, что валсартан усиливает действие сакубитрила.

Сакубитрил / Вальсартан МОА. Каждое изображенное отношение представляет механизм, с помощью которого лекарственное средство может прямо или косвенно (через нижестоящие эффекторы) улучшить или обратить вспять патологическое ремоделирование сердца либо посредством активации ( зеленые стрелки ), либо путем ингибирования ( красные стрелки ) нижестоящих белков.

Один и тот же синергический МоА был идентифицирован для обеих групп: MI и HF; следовательно, изображение относится к ним обоим. Серые пунктирные кружки охватывают белки, пораженные сакубитрилом, валсартаном или обоими. Круг с синей пунктирной линией охватывает ядро ​​из восьми белков, которые, согласно математическим моделям, действуют синергетически, так или иначе связываясь с Сакубитрилом и Валсартаном.

Изображение в полном размере

МоА включал 46 белков, 8 действующих синергически (дополнительная таблица 5), с 18 белковыми эффекторами ремоделирования сердца: 6 участвуют в гипертрофии, 4 в LVEMR, 6 в гибели клеток кардиомиоцитов и 2 в нарушенной сократимости миоцитов (таблица 2). МоА содержит 23 белка из данных микрочипов, полученных из ИМ, и 10 из HF;

17 из 23 белков, связанных с инфарктом миокарда, модулируются введением сакубитрила / валсартана способом, противоположным таковому, вызванному инфарктом (как показано данными транскриптома), что указывает на положительные эффекты препарата. В случае ограничения HF этот эффект наблюдался у 8 из 10 белков.

Ингибирование AT1R, по-видимому, инактивирует или снижает активность ряда каскадов, которые участвуют в ремоделировании сердца, посредством ингибирования различных субъединиц белков, связывающих гуанин-нуклеотид. Например, ингибирование субъединицы альфа-субъединицы G (q) белка, связывающего гуанин-нуклеотид (GNAQ), блокирует путь ERK1 / 2 и рибосомную протеину S6-киназу альфа-1 (KS6A1) (Fig. 2).

Оба они являются эффекторами гипертрофии сердца посредством ингибирования членов суперсемейства Ras GTPase (RASH, RASN и KRAS) (дополнительная фиг. 5). Модель указывает, что передача сигналов ERK также является потенциальным синергетическим путем для эффектов сакубитрила / валсартана на ремоделирование сердца, возможно, действуя через FAK1, ниже по течению связывания сакубитрила (дополнительная фиг. 6).

Валсартан также способствует синергетическим эффектам, опосредованным ниже по течению от Сакубитрила, посредством его регуляции гликогенсинтазинкиназы-3 бета (GSK3B) и активностей сегментированных белков полярности, гомологов DVL-1, 2 и 3 (рис. 2) (дополнительная фиг.) 5).

Ингибирование субъединицы альфа-13 белка, связывающего гуанин-нуклеотид (GNA13), индуцирует инактивацию или ослабление активности протоонкогенной Scr киназы, таким образом вызывая снижение LVEMR посредством ингибирования матричных металлопротеаз-2 и 9 (ММР-2). и MMP-9), и белок альфа-1 с щелевым соединением (CXA1).

В то же время снижение гипертрофии достигается за счет ингибирования рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) (дополнительная фиг. 5). Ингибирование субъединицы альфа-11, 14 и 15 белка, связывающего гуанин-нуклеотид, (GNA-11, 14, 15) вместе с GNAQ ингибирует 1-фосфатидилинозитол-4, 5-бисфосфат-фосфодиэстеразу бета-1, 2, 3 и 4, таким образом уменьшая сердечную гипертрофию через блокаду EGFR.

Кроме того, ингибирование GNA11 является одним из путей валсартана, участвующих в синергетических эффектах сакубитрила / валсартана. Это достигается путем активации фосфатидилинозитол-3-киназы регуляторной субъединицы альфа (P85A) и фосфатидилинозитол-4, 5-бисфосфат-3-киназы каталитической субъединицы альфа-изоформы (PK3CA), чьи действия влияют на различные пути, участвующие в гибели клеток кардиомиоцитов, гипертрофии и нарушениях сократимость миоцитов.

Интересно, что хотя наша модель показывает, что сеть МоА одинакова между ИМ и HF, были идентифицированы специфические белки, связанные только с эффективностью сакубитрила / валсартана для пациентов с ИМ (дополнительная таблица 6). К ним относятся фракталин, участвующий в ангиогенезе, заживлении ран, воспалительных процессах и реакциях на гипоксическое кондиционирование.

16, 17 Член семейства 7 лектиновых доменов C-типа A (CLEC7A) необходим для TLR2-опосредованной активации NF-β, опосредует воспалительные процессы, продукцию активных форм кислорода и играет роль в передаче сигналов, опосредованных углеводами. 18, 19, 20, 21 Поверхностный рецептор активатора плазминогена урокиназы участвует в свертывании крови, апоптозе и клеточном метаболизме. 22, 23, 24, 25

Хотя MYH6 был включен в качестве биологической детерминанты в HF, но не в модель инфаркта (согласно данным микроматрицы), этот белок в конечном счете, по-видимому, не участвует в эффективности сакубитрила / валсартана при HF, но может играть роль при MI. В случае MYH7 этот белок не был включен в качестве детерминанты в какую-либо модель, но он участвует в эффективности действия сакубитрила / валсартана в моделях как MI, так и HF. 26, 27

Анализ обогащения белков, общих для сетей Valsartan и Sacubitril, выявил дополнительные пути, которые могут быть вовлечены в их синергетический эффект (дополнительная таблица 7). В качестве первого подхода мы сосредоточили наши анализы на тех путях, где все соответствующие действия присутствовали в этом наборе общих белков.

Этот подход показал, что регуляция свободных жирных кислот, которые модулируют секрецию инсулина, орексинергическую систему (Орексин и нейропептиды FF и QRFP) и метаболизм ангиотензина (путь-мишень валсартана), являются наиболее обогащенными путями. Затем мы расширили наш анализ, сосредоточившись на наиболее важных путях в соответствии с p- значением.

Этот подход добавил передачу сигналов GPCR вниз, путь передачи сигналов гастрин-CREB через PKC и MAPK, передачу сигналов рецепторами эстрогена плазматической мембраны, PAR1 и PAR4-опосредованные события передачи сигналов тромбина и передачу сигналов кальция и активацию тромбоцитов. Интересно, что путь ингибирования АПФ также был идентифицирован.

Чтобы дополнить это исследование, был проведен анализ генной онтологии, чтобы сопоставить наш список общих белков и путей в MI и HF с биологическими процессами, что позволило нам создать детальную карту потенциальной МоА сакубитрила / валсартана. Этот анализ подтвердил, что сигнальный путь GPCR является наиболее релевантным, согласно p- значению, и показал, что процессы, связанные с кровообращением, регуляцией системного артериального давления и заживлением ран, оказали сильное влияние.

Возможные побочные реакции ({amp}gt; 10% – очень часто; {amp}gt; 1% и {amp}lt; 10% – часто; {amp}gt; 0,1% и {amp}lt; 1% – нечасто; {amp}gt; 0,01% и {amp}lt; 0,1% – редко; {amp}lt; 0,01% – очень редко):

  • обмен веществ и питания: очень часто – гиперкалиемия; часто – гипокалиемия;
  • нервная система: часто – головная боль, головокружение; нечасто – ортостатическое головокружение;
  • орган слуха и лабиринтные нарушения: часто – вертиго;
  • сосуды: очень часто – выраженное снижение артериального давления; часто – ортостатическая гипотензия, обморок;
  • дыхательная система, органы грудной клетки и средостения: часто – кашель;
  • желудочно-кишечный тракт: часто – тошнота, диарея;
  • кожа и подкожные ткани: нечасто – ангионевротический отек;
  • почки и мочевыводящие пути: очень часто – нарушение функции почек; часто – почечная недостаточность, включая острую почечную недостаточность;
  • общие расстройства и нарушения в месте введения: часто – астения, повышенная утомляемость.

Юперио – инструкция по применению, цена, отзывы, аналоги, 50 мг

При сочетанном применении Юперио с некоторыми препаратами/веществами возможно развитие следующих эффектов:

  • статины (ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы): поскольку активность переносчиков ОАТР1В1 и ОАТР1В3 подавляется сакубитрилом, прием комплекса может повышать системную экспозицию статинов (субстраты ОАТР1В1 и ОАТР1В3);
  • аторвастатин: препарат увеличивает Сmах и AUC аторвастатина и его метаболитов;
  • силденафил: увеличивает антигипертензивное действие препарата;
  • калийсодержащие заменители поваренной соли, препараты калия, антагонисты минералокортикоидов, калийсберегающие диуретики: Юперио может повышать концентрации креатинина и содержание калия в сыворотке крови;
  • препараты лития: возможно обратимое увеличение концентрации лития в сыворотке крови и усиление его токсических проявлений;
  • транспортные белки (белки-переносчики): возможно увеличение системной экспозиции LBQ657 или валсартана.

В случае назначения Юперио в сочетании с нестероидными противовоспалительными препаратами, в том числе избирательными ингибиторами циклооксигеиазы-2, пациентам в возрасте от 65 лет, больным с нарушениями функции почек или гиповолемией, в том числе получающих терапию диуретиками, может возрастать риск ухудшения функции почек.

Особые указания

Имеются сообщения о развитии клинически выраженной артериальной гипотензии на фоне терапии Юперио. Рекомендуется при выраженном снижении артериального давления рассмотреть вопрос о коррекции дозы диуретиков и сопутствующих гипотензивных препаратов, а также устранить причины развития состояния (к примеру, гиповолемию).

Когда после применения этих мер сохраняется выраженное снижение артериального давления, уменьшают дозу или временно отменяют прием препарата. В большинстве случаев окончательная отмена лечения не требуется. У больных с гиповолемией вследствие рвоты, диареи, соблюдения низкосолевой диеты или применения диуретиков вероятность развития выраженного снижения артериального давления, как правило, выше. До начала терапии лекарственным средством необходимо восполнение объема циркулирующей крови и/или коррекция содержания натрия в организме.

Как и любой иной препарат, оказывающий действие на ренин-ангиотензиновую систему, Юперио может вызвать ухудшение функции почек, развитие гиперкалиемии и повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови при одностороннем или двустороннем стенозе почечных артерий. В проводимом сравнительном исследовании по безопасности и эффективности применения лекарственного средства в сравнении с эналаприлом, редко отмечались клинически значимые нарушения функции почек или гиперкалиемия, и его реже отменяли в связи с подобными нарушениями, чем эналаприл.

Уменьшение дозы Юперио может потребоваться при выявлении у пациента клинического ухудшения функции почек.

Юперио – инструкция по применению, цена, отзывы, аналоги, 50 мг

При развитии клинически значимой гиперкалиемии рекомендовано снижение потребления калия с едой или коррекция дозы сопутствующих средств. Регулярный контроль содержания калия в сыворотке крови особенно необходим при наличии таких факторов риска, как соблюдение диеты с высоким содержанием калия, гипоальдостеронизм, сахарный диабет и тяжелые нарушения функции почек.

На фоне лечения отмечались случаи возникновения ангионевротического отека. При его развитии требуется немедленная отмена Юперио и принятие соответствующих мер: симптоматическая терапия и медицинское наблюдение за больным до полного и стойкого разрешения всех возникших симптомов. Повторное назначение средства не рекомендуется.

https://www.youtube.com/watch?v=ytcreatorsru

Пациентам в период терапии следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортными средствами и ведении потенциально опасных видов деятельности, поскольку на фоне приема Юперио возможно возникновение головокружения или повышенной утомляемости.

Сакубитрил ослабляет гибель клеток кардиомиоцитов, гипертрофию и нарушение сократимости миоцитов путем ингибирования PTEN

По-видимому, ингибирование PTEN, опосредованное действием сакубитрила на неприлизин, является инициатором ряда каскадов, которые участвуют в ремоделировании сердца, индуцируя активацию различных потенциальных синергетических узлов (Fig. 2). Последующие эффекты сакубитрила включают ослабление или ингибирование гибели клеток кардиомиоцитов посредством активации р53, который регулирует активность Bcl2 и Bax.

С осторожностью Юперио применяют у пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии, тяжелыми нарушениями функции почек, в т. ч. у больных, находящихся на гемодиализе или проходящих процедуру гемодиализа, поскольку данные о безопасности использования препарата в таких случаях отсутствуют.

Прием таблеток противопоказан при холестазе, билиарном циррозе и нарушении функции печени тяжелой степени.

Аннотация

Сакубитрил / валсартан, доказал превосходство над другими традиционными методами лечения сердечной недостаточности, но его механизмы действия остаются неясными. В этом исследовании мы стремились изучить механистические детали сакубитрила / валсартана при сердечной недостаточности и ремоделировании после инфаркта миокарда с использованием подхода in silico, системной биологии.

Транскриптом миокарда, полученный в ответ на инфаркт миокарда у свиней, был проанализирован на предмет постинфарктного ремоделирования желудочков. Хиты свиного транскриптома были сопоставлены с их человеческими эквивалентами с использованием Reciprocal Best (blast) Hits, соответствия имен генов и базы данных InParanoid.

Ремоделирование сердечной недостаточности изучали с использованием общедоступных данных, доступных в генном выражении omnibus (инвентарный GSE57345, подсерия GSE57338), обработанном с использованием инструмента GEO2R. С использованием технологии терапевтической системы картирования эффективности были созданы специальные математические модели, подготовленные для соответствия набору молекулярных критериев, определяющих обе патологии и включающие всю информацию, доступную по сакубитрилу / валсартану.

Все взаимосвязи, включенные в биологическую сеть, были взяты из общественных ресурсов (включая KEGG, REACTOME, INTACT, BIOGRID и MINT). Анализ искусственной нейронной сети показал, что сакубитрил / валсартан действует синергетически против гибели клеток кардиомиоцитов и ремоделирования внеклеточного матрикса левого желудочка через восемь основных синергетических узлов.

При независимом изучении каждого пути было обнаружено, что валсартан улучшает ремоделирование сердца путем ингибирования членов семейства белков, связывающих гуанин-нуклеотиды, в то время как сакубитрил ослабляет гибель клеток кардиомиоцитов, гипертрофию и нарушение сократимости миоцитов путем ингибирования PTEN.

Сложный молекулярный механизм действия сакубитрила / валсартана при постмиокардиальном инфаркте и ремоделировании сердечной недостаточности был определен с использованием подхода системной биологии. Кроме того, этот набор данных обеспечивает патофизиологическое обоснование использования сакубитрила / валсартана для предотвращения постинфарктного ремоделирования.

Вступление

Сердечная недостаточность (СН) на уровне миокарда характеризуется ремоделированием и дисфункцией желудочков, 1, 2 и клинически, отказом насоса и внезапной смертью. Основными причинами сердечной недостаточности в западных странах являются ишемическая болезнь сердца и инфаркт миокарда (ИМ). 3 Важные успехи были достигнуты в управлении HF, поскольку лучшее понимание нейрогормональной активации и агентов, блокирующих ее, продемонстрировало ценность в улучшении симптомов и увеличении продолжительности жизни.

4 Сакубитрил / валсартан (ранее известный как LCZ696 и продаваемый Novartis под названием Entresto ® ), новое комбинированное лекарственное средство, оказалось превосходящим обычное ингибирование ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в снижении смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и реадмиссии СН.

в большом проспективном рандомизированном клиническом исследовании. 5 Учитывая его успех, рекомендации Американской кардиологической ассоциации / Американского колледжа кардиологов и Европейского общества кардиологов быстро включили сакубитрил / валсартан в свои рекомендации по СН с пониженной фракцией выброса левого желудочка.

6, 7 Хотя механизм действия этого комбинированного лекарственного средства, вероятно, включает регуляцию неблагоприятного ремоделирования ткани, молекулярные механизмы, лежащие в основе полезного действия сакубитрила / валсартана (солевого комплекса в молярном соотношении 1: 1), 8, 9 в настоящее время не полностью охарактеризованы. Индивидуально метаболит сакубитрила LBQ657 ингибирует неприлизин, тогда как валсартан накладывает блокаду рецептора ангиотензина II типа 1 (AT1R).

Все биологические процессы (например, межбелковые взаимодействия или эпигенетическая регуляция) находятся под влиянием их биологического контекста 10, и быстро развиваются новые технологии, объединяющие инженерию и биоинформатику. Системная биология возникла как междисциплинарная область, основанная на вычислительных и математических моделях, направленных на раскрытие ключевых взаимодействий в сложных биологических сетях.

https://www.youtube.com/watch?v=ytpressru

С этой целью транскриптом миокарда, полученный в ответ на инфаркт миокарда у свиней, был проанализирован на предмет постинфарктного ремоделирования желудочков. 14 HF ремоделирование было изучено с использованием общедоступных данных, доступных в генном выражении omnibus (GEO). 15 Затем для прогнозирования точных молекулярных эффектов сакубитрила / валсартана на миокард и сосудистую сеть использовалась специальная база данных и ряд математических моделей, адаптированных к известным физиологическим процессам.

Результаты

Транскриптомный анализ выявил 4737 белков в постинфарктной когорте (MI), а также белки 2002 года с признаком заболевания HF (согласно данным RNAseq). В совокупности признаки болезни MI / HF имели 672 белка, из которых 339 (50, 5%) были напрямую коррелированы (например, оба активированы или ингибированы в любом состоянии), а 333 (49, 5%) продемонстрировали обратно коррелированные активности (например, активированы в одном состоянии и в другом) (рис. 1б).

Схематическое представление математической модели рабочего процесса. Иллюстрация потока ввода / вывода данных. Как только вся информация доступна вокруг целей Сакубитрил / Валсартан (например, Банк снадобий), была идентифицирована патофизиология обоих состояний (ИМ и ВЧ) (входные сигналы, зеленые стрелки ) и его связи с ремоделированием сердца (выходные сигналы;

красные стрелки ). и характеризуется на уровне белка, сеть белка строится. Затем модели обучаются на основе всей этой информации и показывают, как система с большей вероятностью реагирует на уровне белка (будь то повышающей или понижающей регуляцией) после определенного лечения. Таким образом, мы можем выяснить один МоА, который может объяснить, как система переходит от стимула (вход) к наблюдаемому клиническому ответу (выход).

b Отображение обработки данных с использованием технологии TPMS. c Схемы синергизма / аддитивизма. Треугольные формы представляют введение лекарств. Пустые круги действуют как мишени для наркотиков. Желтые кружки представляют нижестоящие белки, участвующие в каскаде. Красные и фиолетовые круги обозначают различные типы эффектов. Серые пунктирные линии показывают пути каждого состояния, отмечая, если есть общая доля. Инфаркт миокарда, сердечная недостаточность

обсуждение

Это первое исследование, которое углубило наше понимание молекулярной МоА сакубитрила / валсартана при ИМ и HF. Со времени его разработки и коммерциализации во многих исследованиях оценивались его патофизиологические эффекты, а также фармакокинетика и фармакодинамика. Тем не менее, сравнительно немного исследований пытались расшифровать основные сигнальные пути, ответственные за его полезные эффекты.

Используя подход системной биологии, мы определили основные пути, регулируемые сакубитрилом / валсартаном, участвующие в обратном ремоделировании сердца (рис. 3). В предыдущей работе наша группа определила паттерны экспрессии генов миокарда в ответ на ИМ у свиней. 14 Используя эти транскриптомные данные вместе с общедоступной HF-когортой (общедоступные данные, доступные в GEO, инвентарный GSE57345, подсерия GSE57338), 15 мы создали серию математических моделей, с помощью которых можно предсказать молекулярные результаты введения сакубитрила / валсартана.

Модели не предоставляют единого решения, а скорее идентифицируют совокупность возможных решений, где совокупность решений учитывает различные физиологические реакции, которые могут возникать в популяциях людей. Это согласуется с природой, где мы находим разные молекулярные реакции на один и тот же стимул (например, разные побочные эффекты, наблюдаемые у людей, получавших одно и то же лекарство) и разные механистические объяснения одного и того же биологического ответа (например, многофакторные заболевания).

Описание подхода системной биологии, используемого для определения механизма действия сакубитрила / валсартана. В верхнем левом углу номера 1 и 2 изображены молекулярные характеристики как патологий, так и ИМ и HF, и исследуемого препарата сакубитрил / валсартан. Полученный из интеллектуального анализа данных будет служить для создания таблицы истинности, которой должна удовлетворять каждая математическая модель.

В верхнем правом углу цифра 3 показывает набор экспериментальных данных для генерации сигнатуры патологии для MI и HF (исходный пул белков). После анализа всех из них для исследования использовались только те из них, которые ранее были связаны с ремоделированием сердца и присутствовали в обоих наборах белков (МИ и HF) (136 уникальных белков), что служило ограничением белка.

Номер 4 описывает генерацию математических моделей с использованием всех данных, собранных на предыдущих шагах 1–3. Наконец, число 5 отображает графическое представление Механизма действия (МоА), найденного математическими моделями. Все эти шаги, за исключением генерации экспериментальных данных, объясняют, как работает технология TPMS. LCZ696 обозначает сакубитрил / валсартан

В этом исследовании мы проанализировали механизм действия сакубитрила и валсартана независимо, а также в сочетании с солевым комплексом, всегда в отношении неблагоприятного ремоделирования сердца. В этом случае на фиг. 2 представлен МоА, которому соответствует большее количество растворов, и показаны молекулярные механизмы, наиболее вероятно способствующие синергетическому действию комбинированного лекарственного средства.

Представлены не все гены или белки, рассчитанные для участия в МоА каждого отдельного раствора; только те, которые наиболее математически актуальны. Все описанные пути объясняют, как Сакубитрил / Валсартан помогает преодолеть патологическое ремоделирование сердца, будь то путем активации или ингибирования определенных ключевых белков.

https://www.youtube.com/watch?v=ytdevru

Наши исследования показали, что сакубитрил / валсартан модулирует ремоделирование сердца, воздействуя на гипертрофические процессы через валсартан и ограничивая гибель клеток миокарда через сакубитрил. Действительно, недавно сообщалось, что сакубитрил / валсартан обладает потенциалом для снижения высокочувствительного уровня тропонина T (hs-TnT), биомаркера повреждения миоцитов и гибели клеток миокарда, у пациентов с СН. 29, 30 Принимая это во внимание, наш анализ теперь дает новый взгляд на соответствующий, хотя и ранее неизвестный, МоА.

Кроме того, данные, представленные здесь, показывают, что в комбинации сакубитрил / валсартан действуют синергетически, уменьшая LVEMR. Это потенциальное отношение было предложено ранее, но без вспомогательного молекулярного механизма. 31 пациент с сердечной недостаточностью подвержен внезапной сердечной смерти, особенно при ишемической кардиомиопатии из-за большого рубцевания миокарда.

32 Хорошо известно, что ремоделирование внеклеточного матрикса и фиброз способствуют летальным аритмиям. 33 Примечательно, что пациенты, получавшие сакубитрил / валсартан, испытывали снижение риска этого состояния. 31, 34 Наши данные in-silico позволяют предположить, что этот полезный эффект может быть, по крайней мере частично, из-за комбинации лекарств, способствующих снижению LVEMR.

Сравнение механизма действия сакубитрила / валсартана при ИМ и HF не показало существенных различий между двумя патологиями, но более глубокое исследование выявило 6 белков, которые были конкретно связаны только с одной сигнатурой ИМ (дополнительная таблица 6). Несмотря на то, что оба состояния имеют много общих путей, ИМ и ВЧ имеют разные характеристики и создают разные сердечные условия.

Это подчеркивается тем фактом, что экспрессия 50% их белковых мишеней обратно коррелирует (например, экспрессируется противоположным образом в любом состоянии (Fig. 1b)). Наш анализ был в состоянии точно определить ключевые дифференциальные регуляторы между обеими патологиями и может помочь выделить новые цели, на которых следует сосредоточиться в будущем.

Анализ показывает механизм, наиболее вероятный для воздействия в соответствии с нашими методами, который в этом случае оказался внутриклеточной передачей сигналов. Было установлено, что это наиболее устойчивый путь, но, возможно, это не единственный путь. Фармакологическое действие сакубитрила / валсартана на ремоделирование сердца может охватывать и, несомненно, влиять на межклеточную связь, а также на широкий спектр физиологических фенотипов сердца, таких как снижение артериального давления, изменения частоты сердечных сокращений, механический стресс, клапанное расстройство и т. д.

Однако наши модели учитывают все белки, участвующие в ремоделировании сердца, присутствующие в наших когортах (относительно многих различных путей, в том числе описанных выше), и все возможные отношения между ними (согласно текущей литературе), Таким образом, мы можем гарантировать, что модели являются репрезентативными и не смещены в сторону определенного пути.

Исследования in vivo в настоящее время разрабатываются для характеристики ремоделирования желудочков с использованием новых методов визуализации у пациентов с СН и сниженной фракцией выброса. В продолжающемся исследовании предполагается измерить влияние сакубитрила / валсартана по сравнению с базовой стандартной медицинской HF-терапией на обратное ремоделирование с использованием методов эхокардиографического эндокардиального анализа поверхности для оценки изменений объема, функции и формы желудочка.

Сцинтиграфия с метаиодобензилгуанидином и отношение сердца к средостению также будут использоваться для оценки регрессии объема левого желудочка и снижения риска (NCT02754518, подробнее см. //Clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02754518). Кроме того, в условиях ИМ, исследования в естественных условиях оцениваются.

Испытание PARADISE-MI проверяет гипотезу о том, что сакубитрил / валсартан может снизить сердечно-сосудистую смерть, госпитализации по поводу сердечной недостаточности и новое начало сердечной недостаточности у пациентов с высоким риском ремоделирования желудочков и сердечной недостаточности после перенесенного инфаркта миокарда.

Мы хотели бы подчеркнуть, что этот МоА не является полным механизмом, с помощью которого комбинация лекарств может уменьшить ремоделирование миокарда после ИМ или обратить вспять ремоделирование миокарда после СН, но вместо этого подчеркивает синергизм, достигнутый комбинированной терапией.

https://www.youtube.com/watch?v=https:accounts.google.comServiceLogin

MoA, предоставленный моделью, проверяется в два этапа. Сначала мы проверили, что каждая ссылка была точной, например, уже была описана в литературе. Во-вторых, мы проверили, что МоА имеет смысл в целом, показывая пути, согласованные с живой системой, комбинации оцениваемых препаратов (валсартан и сакубитрил) и известную патофизиологию ремоделирования сердца.

Кроме того, синергетические МоА часто бывают настолько сложными и включают в себя такое изумительное количество молекул, белков и / или генов, что полное представление в одной схеме невозможно.

За последние несколько лет высокопроизводительные технологии создали невероятно большой объем данных по всем областям деятельности. В сочетании с быстро растущей областью биоинформатики эти ресурсы предоставляют научному сообществу возможность анализировать и проверять гипотезы с более широким углом зрения.

В этом отношении, где исследователи не могут сосредоточиться и изучить каждую отдельную возможность, из-за их обширности, основанные на модели подходы и сетевой анализ выступают в качестве мощных и полезных инструментов. Более того, поскольку они объединяют так много данных, они обычно могут дать понимание и найти отношения, которые можно легко упустить из виду при других подходах.

Выводы

Используя системный биологический подход, мы определили те молекулярные механизмы сакубитрила / валсартана, которые наиболее вероятно ослабляют ремоделирование желудочков. При независимом анализе было обнаружено, что сакубитрил ослабляет гибель клеток кардиомиоцитов, гипертрофию и нарушение сократимости миоцитов путем ингибирования PTEN, вызывая тем самым серию каскадов, которые участвуют в ремоделировании сердца.

С другой стороны, валсартан улучшает ремоделирование сердца, ингибируя семейство белков, связывающих гуанин-нуклеотид. Что еще более важно, наше исследование показало, что комбинация сакубитрила и валсартана действует синергетически против LVEMR и гибели клеток кардиомиоцитов, причем валсартан усиливает действие сакубитрила.

$config[ads_text16] not found

База данных транскриптома

Транскриптомные данные были получены из двух хорошо охарактеризованных когорт. 14, 15 С одной стороны, мы использовали данные микрочипов из паттернов экспрессии генов миокарда через 1 неделю после индукции инфаркта на модели свиней для изучения ремоделирования миокарда после инфаркта. Во-первых, данные были отфильтрованы, чтобы отбросить все записи с противоречивой или противоречивой информацией (например, две записи для одного и того же имени гена с отрицательными и положительными значениями соотношения соответственно), а также для определения количества измененных уникальных генов.

Затем, транскриптомика свиней была переведена в человеческие эквиваленты через Взаимные наилучшие совпадения (RBH) с BLAST и соответствием генного имени. База данных InParanoid 35 использовалась для идентификации взаимных лучших попаданий свиньи. В случае, если RBH не был найден для белка, в качестве соответствия использовалась проверенная запись UniProt для белка человека с соответствующим названием гена.

Затем белки помечают с определенным «состоянием» в основных условиях (что мы находим в нормальных здоровых условиях), активируется ли белок или ингибируется (определяется по False Discovery Rate (FDR) при 0, 01 и logFC{amp}gt; 0, 25), и мы используем эту информацию как ссылку, чтобы ограничить обнаружение изменчивостью этих значений.

Дополнительный набор данных РНК-секвенирования (RNA seq) (общедоступные данные, доступные в GEO, инвентарный GSE57345, подсерия GSE57338), из поврежденных и не отказавших сердец, был включен для изучения ремоделирования желудочков сердечной недостаточности. Данные были обработаны с использованием инструмента GEO2R.

https://www.youtube.com/watch?v=ytcopyrightru

36 Данные, полученные из микрочипов экспрессии генов и последовательности РНК, были собраны и обработаны с помощью метода neqc для нормализации 37 и линейных моделей для анализа микрочипов. 38, 39 Оба позволяют идентифицировать дифференциальное выражение и рассчитывать кратное изменение (FC); Значения p, полученные для каждого зонда, корректировали с использованием FDR Бенджамини-Хохберга с уровнем значимости 0, 01.

Молекулярные характеристики патологии и препарата

Путем ручного изучения литературы мы определили соответствующие патофизиологические процессы, связанные с ремоделированием сердца, и описанные взаимодействия сакубитрила / валсартана, которые затем были дополнительно охарактеризованы на уровне белка. Таким образом, мы определили ряд патофизиологических ограничений, определяющих ремоделирование сердца (все внутренние характеристики патологий, вызывающих неблагоприятное ремоделирование сердца, которым должны соответствовать математические модели).

Мы включили все белки (136 уникальных) (дополнительная таблица 1), которые, как сообщается, играют роль в ремоделировании сердца. Эти белки были использованы, чтобы сфокусировать наши анализы на патологических состояниях, представляющих интерес в биологической сети человека. Эти процессы либо были вызваны как причинные, либо как следствие патологии, с возможной дифференциальной классификацией в соответствии с MI или HF. Из этих белков мы создали белковую сеть и математическую модель.

Ручное курирование литературы

Мы провели обширный и тщательный обзор полных статей в базе данных PubMed, которые включали в себя следующие поисковые строки (дополнительная таблица 2): «сердечная недостаточность» (HF) И «MI» и «патология» или «физиология», «сердце» ‘И’ реконструкция сердца ‘, ‘ Ангиотензин II ‘, ‘ неприлизин ‘, ‘ энтресто ‘, ‘ Сакубитрил ‘, ‘ Валсартан ‘, ‘ HF’AND’MI’AND ‘дисфункция’, ‘ремоделирование’, ‘HF’AND’MI И «стресс».

Поиск был расширен с помощью функции «связанные статьи» и списков ссылок на статьи. Только англоязычные статьи были включены.

Технология TPMS

TPMS 42, 43, 44, 45, 46 использует в качестве входных данных комбинацию биологической информации, полученной из ручного хранения литературы и публичных и частных баз данных (например, Reactome, MINT, BioGrid) и экспериментальной информации об исследуемом заболевании. Затем TPMS создает математические модели пациентов (реальные, при использовании клинических данных или цели лечения / исследования, при использовании доклинических данных), которые отображают механистически обоснованный результат, объясняющий наблюдаемые клинические исходы, в данном случае неблагоприятные для сердца ремоделирование (выход).

Простым примером пары «вход-выход» может быть указание на лекарство, как, например, ацетилсалициловая кислота, и головная боль; оба клинических термина затем переводятся на уровень белка (то есть молекулярную мишень ацетилсалициловой кислоты и весь набор белков и генов, чьи функциональные модуляции связаны с головной болью).

https://www.youtube.com/watch?v=ytadvertiseru

Типичные результаты TPMS: МоА соединения, молекулярный механизм a gene/protein function modulation or combinations thereof, repositioning of compound, finding of therapeutic targets for a given disease, mechanistically-rooted biomarkers, clinical prediction of the efficacy and safety of a compound, etc.

Оцените статью
Агрегатор знаний по медицине
Adblock detector